Класифікація аутоімунних захворювань
Аутоімунні захворювання бувають органоспецифическими, неорганоспеціфіческімі і змішаними. При органоспецифічних хворобах аутоантитіла індукуються проти одного або групи компонентів будь-якого органу. Найчастіше це забар'єрної Аг, до яких природна (вроджена) толерантність відсутня. Сюди відносяться: тиреоїдит Хосімото, первинна мікседема (тиреотоксикоз), перніціозна анемія, аутоімунний атрофічний гастрит, хвороба Аддісона, рання менопауза, чоловіче безпліддя.
При неорганоспеціфіческіх хворобах аутоантитіла взаємодіють з різними тканинами даного чи навіть іншого виду організму, наприклад, антинуклеарні AT. Аутоантигени в даному випадку не ізольовані (Не забар'єрної) від контакту з лімфоїдними клеткамі.Аутоіммунізація розвивається на тлі раніше существовашей толерантності. До таких патологічних процесів відносять системний червоний вовчак, дискоїдний еритематозний вовчак, дерматоміозит (склеродермія), ревматоїдний артрит. Змішані хвороби включають обидва перерахованих вище механізму. Якщо роль аутоантитіл доведена, то вони повинні бути цитотоксичними проти клітин слабости органів або діяти безпосередньо через комплекс Аг-АТ, які, відкладаючись в організмі, обумовлюють його патологію.
За класифікацією Е. JT. Насонова і В. В. Сури (1988) аутоімунні захворювання підрозділяють на 5 класів (А. В. С. Д. Е) Ряд аутоімунних розладів, наприклад, при ревматичних захворюваннях супроводжується пухлинним ураженням лімфоїдної тканини і неоплазм інших локалізацій. З іншого боку, в осіб з лімфопроліферативних захворюваннями часто виявляються симптоми аутоімунних станів. Так, при гіпертрофічній остеоартропатії виявляють рак легенів, плеври, діафрагми, рідше шлунково-кишкового тракту, при вторинної подагрі - лімфопроліферативні пухлини і метастази, при пірофосфатной артропатии і моноартрите - метастази в кістки. Нерідко поліартрит і вовчакоподібний і склероподобний синдроми супроводжуються злоякісними пухлинами різної локалізації, а ревматична поліміалгія і кріоглобулінемія - відповідно раком легенів, бронхів і синдромом підвищеної в'язкості крові.
Часто і злоякісні новоутворення виявляються ревматичними захворюваннями. При ревматоїдному артриті також підвищений ризик розвитку лімфогранулематозу, хронічногомієлолейкозу, мієломи. Пухлини частіше виникають при хронічному перебігу захворювання. Індукція неоплазм збільшується в міру збільшення тривалості захворювання, наприклад, при синдромі Шегрена ризик захворювання на рак зростає в 40 разів. В основі цієї закономірності лежать такі механізми: експресія Аг CD5 на В- клітинах, які синтезують органоспеціфічес-кі AT (в нормі цей Аг представлений на Т-лімфоцитах) - надлишкова проліферація великих гранулярних лімфоцитів, які мають активністю натуральних кілерів (фенотипически вони відносяться до CD8) - інфікування ретровирусами HTLV-1 і вірусами Епстайна-Барр- поліклональних активація В-клітин з виходом з-під регулювання цього процесу-гиперпродукция ІЛ-6 длітельноелеченіе цітостатікамі- порушення активності натуральних кіллеров- дефіцит CD4.
При первинних імунодефіцитах часто виявляють ознаки аутоімунних процесів. Висока частота аутоімунних порушень виявлено при зчепленої з підлогою гипогаммаглобулинемии, недостатності IgA, імунодефіцитах з гіперпродукцією IgA, при атаксії-телеангіектазії, тимомі, при сндрома Віскотта-Олдріча. Відомий цілий ряд аутоімунних захворювань, при яких були ідентифіковані імунодефіциту (насамперед пов'язані з функцією Т-клітин). У осіб з системними захворюваннями цей феномен виражений частіше (при ВКВ в 50-90% випадків), ніж при органо-специфічних (при тиреоїдиті в 20-40% спостережень). Аутоантитіла частіше виникають у осіб похилого віку. Це відноситься до визначення ревматоїдного та антиядерного факторів, а також AT, що виявляються в реакції Вассермана. У 70-річних аутоантитіла проти різних тканин і клітин виявляються принаймні в 60% випадків (без відповідних клінічних проявів).
Спільним у клініці аутоімунних захворювань є їх тривалість. Розрізняють хронічне прогресуюче або хронічно рецидивуючий перебіг патологічних процесів. Інформація про особливості клінічного висловлювання окремих аутоімунних захворювань викладена нижче. Аутоімунна гемолітична анемія - придбане хронічне захворювання з чергуються загостреннями і ремісіями. Характеризується зниженням кількості еритроцитів при нормальному стані кісткового мозку. Патологія зустрічається з частотою 1: 80000, частіше страждають жінки. В основі захворювання лежить утворення автоантитіл проти зрілих еритроцитів або їх попередників на різних Страда дозрівання. Системний червоний вовчак (lupus erythematosus) - хронічне аутоімунне захворювання з системним ураженням сполучної тканини. Клінічно проявляється полісімптомние, як правило, розвивається у осіб молодого віку. Уражаються зазвичай дрібні суглоби кистей рук: променевозап'ястні (рецидивуючий поліартрит), шкіра обличчя в області виличні дуг і спинки носа, волосистої частини голови, мочок вух, верхній частині грудей (еритематозний дерматит), серозних оболонок плеври, суглобової капсули (полісерозит), клапанів серця і судин (бородавчастий дерматит), нирок (вовчаковий нефрит), лімфатичних залоз (генералізована лімфаденопатія). У хворих виявляються AT проти ядер лейкоцитів, ДНК, Fc-фрагментів IgG - (ревматоїдний фактор).
Тиреоїдит Хосімото - характеризується функціональною неповноцінністю щитовидної залози. Залоза збільшена, в ній спостерігається інфільтрація лімфоцитами і подальше заміщення паренхіми залози сполучною тканиною. Патологія розвивається повільно, в основному у немолодих жінок. Клінічна симптоматика проявляється в гіпотиреоз і формуванні в залозі ущільненої тканини. В основі захворювання лежить утворення AT проти тиреоглобуліну і виробляють його клітин. Хвороба Аддісона проявляється в гормональній недостатності кори надниркових залоз з хронічним перебігом. Характерні - гіпотонія, адинамія, падіння рівня цукру в крові, 17-ОКС - у сечі. У сироватці крові визначаються аутоантитіла проти мітохондрій і мікросом клітин залози, які і обумовлюють атрофію і деструкцію надниркових залоз.
Перніциозная анемія - захворювання, що характеризується порушенням еритропоезу, розвитком гемобластіческого типу кровотворення, ерітрофаг, анемії. Пернициозной анемії часто передує атрофічний гастрит. В основі патологічного процесу лежить утворення автоантитіл проти парієтальних клітин шлунка і внутрішнього чинника Касла. Аутоімунна нейтроненія - характеризується повним або майже повною відсутністю у пацієнта поліморфно-ядерних лейкоцитів при нормальних показниках лімфоцитів та інших формених елементів крові. У хворих виявляються аутоантитіла проти лейкоцитів.
Целіакія - (глютенова хвороба, глютенова ентеропатія) - хронічне захворювання тонкої кишки, в основі якого лежить дефект слизової оболонки в освіті пептидаз, що розщеплюють рослинний білок глютенклецівіну, що міститься в злаках. Частіше страждають жінки. Клінічно захворювання проявляється ентеритом, особливо при вживанні в їжу продуктів, багатих клейковиною. У пацієнтів часто виявляють AT до глютену, недостатність IgA. Синдром Гудпасчера - системний капілярів з переважним ураженням легень і нирок за типом геморагічного пневмоніту і гломерулонефриту. Хворіють частіше чоловіки у віці 20-30 років. Простежується певний зв'язок захворювання з вірусними і бактеріальними інфекціями, переохлаждениями. Починається гостро з вираженою лихоманкою, хрипами в легенях, з швидким прогресуванням гломерулонефриту з результатом в ниркову недостатність. Характерні кровохаркання, гематурія, анемія. Виявляються аутоантитіла до базальних мембран нирок, які також реагують з базальними мембранами легенів.
Синдром Шегрена - хронічне запалення екзокринних залоз (слинних, слізних) з їх лімфоїдної інфільтрацією з подальшою атрофією, може поєднуватися з сухим кератокон'юнктивітом, глоситом, карієсом зубів, лікарської непереносимістю, болями і припухлістю суглобів. Тканина залоз уражається внаслідок аутосенсибилизации і появи імунних комплексів. Хвороба частіше вражає чоловіків у віці 20-30 років. Хвороба Уиппла (кишкова ліподистрофія) - хронічне захворювання з ураженням тонкої кишки з розвитком диспепсії, поліартриту, рідше - ураженням клапанів серця, полисерозитом, лимфоаденопатией, дифузної пігментацією шкіри.
Неспецифічний виразковий коліт - захворювання, що розвивається по типу дифузного хронічного запалення слизової оболонки кишечнику з утворенням великих неглибоких виразок. При даній патології відзначається утворення аутоантитіл проти слизової оболонки товстої кишки. У 50-80% пацієнтів виявляються AT до цитоплазматическим Аг нейтрофілів, а в лімфоїдної-плазмокле-точному инфильтрате слизової і підслизової товстої кишки серед імуноглобулін-містять клітин виявляється 40-50% клітин, що синтезують IgG (в нормі близько 5-10%). Те ж спостерігається і при хворобі Крона {див. нижче). Нещодавно в товстій кишці і крові виявлено підвищений число лімфоцитів, що експресують рецептори до мікобактерій паратуберкульозу.
Хвороба Крона (гранулематозний коліт) - рецидивуюче захворювання, що вражає в основному товсту кишку, але одночасно патологічний процес може локалізувати і в інших відділах травного каналу. Характерна ознака - сегментарно пошкодження всієї товщі товстої кишки лімфоцитарними Гранулема з подальшим утворенням проникаючих щілиновидних виразок. Захворювання зустрічається з частотою 1: 4000, частіше страждають молоді жінки. У товстій кишці виявлено підвищену кількість IgG-утримуючи-щих лімфоцитів, специфічних до туберкуліну. Хвороба Бехчета - хронічний патологічний процес з періодичними загостреннями. Для захворювання характерна наступна тріада симптомів: ураження слизової оболонки рота (стоматит), слизової оболонки очей (кон'юнктивіт), судинної оболонки очей (увеїт), а також статевих органів. У хворих утворюються афти, виразки з рубцюванням. У крові виявляються AT, які взаємодіють з епітелієм слизової оболонки рота.
Діагностика аутоімунних захворювань
Загальним принципом діагностики аутоімунних захворювань є виявлення аутоантитіл або сенсибілізованих лімфоцитів, але ситуація ускладнюється тим, що наявність зазначених факторів може спостерігатися у здорових осіб і у пацієнтів з аутоімунним процесом без клінічного прояву. Точна діагностика аутоагресії можлива за наявності наступних критеріїв:
а) прямого доказу циркулюючих або пов'язаних аутоантитіл або сенсибілізованих лімфоцитів, спрямованих проти Аг, асоційованого з даним захворюванням;
б) ідентифікація аутоантигена, проти якого спрямований імунну відповідь;
в) перенесення аутоімунного процесу лімфоцитами або за допомогою сироватки, що містить AT;
г) можливості створення експериментальної моделі захворювання з відповідними морфологічними порушеннями шляхом перенесення сироватки або лімфоцитів.
Зрозуміло, що в широкій практиці така діагностика скрутна. При ідентифікації аутоімунних захворювань необхідно взяти до уваги наступну інформацію: цінним ознакою аутоімунних захворювань є виявлення холодових аутолімфоцітотоксінов, спрямованих проти Т-клітин, особливо при системний червоний вовчак (ВКВ), гемолітичної анемії. Характерним симптомом є виявлення Е-клітин - макрофагів, поглотивших ядра лімфоцитів, що буває при ВКВ, рідше - хронічному активному гепатиті, ревматоїдному артриті, склеродермії.
Характерним свідченням аутоімунної патології є виявлення AT проти плазмових білків (фрагментів IgG - ревматоїдний фактор). Причому він виявляється не тільки при ревматоїдному артриті, але і при ВКВ, склеродермії, хвороби Сьегрена, неспецифічний виразковий коліт, хронічному анкілозуючийспондиліт. Методи з використанням еритроцитів, навантажених різними Аг, виявляють AT проти тиреоглобуліну при зобі Хосімото, проти кришталика ока - при симпатичних захворюваннях очей, проти Аг ядер, мітохондрій клітин при хронічному активному гепатиті, проти епітелію слизової оболонки кишечнику при хворобі Крона та інших неспецифічних колітах і т.д. Оскільки у формуванні аутоімунної патології бере участь ГЗТ, при деяких захворюваннях у присутності причинних Аг спостерігається придушення міграції лейкоцитів, що достатньо важливо для постановки діагнозу.
Гіпотези про механізми індукції аутоімунних реакцій
Надзвичайно важливо встановлення механізму аутоімунної патології. Від цього залежать варіанти лікування, які за даних станах можуть бути принципово різними. Приводиться нижче інформація частково запозичена у Р. В. Петрова. Гіпотеза заборонених клонів. В організмі виникають аутоагрес-пасивного клони лімфоцитів, накопичуються, взаємодіють з Аг нормальних тканин, руйнують їх, обумовлюючи звільнення раніше прихованих аутоантигенов, ендогенних стимуляторів і митогенов, що підсилюють ці реакції, особливо В-лімфоцитів.
Гіпотеза забар єрні Аг. Кришталик та інші елементи очі, статеві залози, головний мозок, черепно-мозкові нерви містять забар'єрної Аг. Після травми (включаючи і операційну), при важких запальних процесах вони надходять в кров і проти них виникають аутоантитіла. Неясно, правда, як синтезовані аутоантитіла надходять в кришталик з незруйнованим бар'єром і ушкоджують його при розвитку симпатичного запалення. Такі захворювання вкрай важко піддаються лікуванню. Гіпотеза перехресно-реагуючих Аг (Прага). Наявність Празі у ряду мікроорганізмів, наявних і в нормальних тканинах організму хазяїна, викликає при тривалому виживанні мікробів в організмі активацію В-лімфоцитів, скасування природної толерантності імунної системи до цих Аг, що супроводжується утворенням аутоантитіл з аутоагресивні властивостями. Прикладом такої патології є ревматичні ураження клапанного апарату серця і суглобів. Винуватцем цього патологічного процесу є р-гемолітичний стрептокок групи А.
Гіпотеза Фюденберга. У пацієнта є генетично запрограмована слабкість імунної відповіді до конкретного Аг, тобто специфічна імунодефіцитних. Якщо носієм такого Аг є мікроорганізм, то розвивається інфекція зі схильністю до хронічного перебігу, в результаті якого можливе руйнування тканин, вивільнення різних аутоантигенов, проти яких нарабативются аутоантитіла, сенсибілізовані лімфоцити. Виникає порочне коло: більше аутоантитіл - »більшу пошкодження нормальних тканин -» більше виділення внутрішніх Аг -> більше аутоантитіл. Гіпотеза дефіциту Т-супресорів. Вроджена або індукована слабкість Т-супресорів (зменшення вмісту або пригнічення функції) призводить до того, що В-клітини виходять з-під контролю зворотного зв'язку, починають реагувати на нормальні тканинні Аг утворенням аутоантитіл, які обумовлюють імунне ураження тканин.
Гіпотеза «засліплення» лімфоцитів. Аутоантитіла при певних умовах блокують сприймають рецептори лімфоцитів, що розпізнають «своє» і «чуже», що викликає зрив природної толерантності і формування аутоімунного процесу, що призводить до аутоімунних захворювань. Порушення розпізнавання свого і чужого також можуть бути причиною індукції аутоімунної патології, при цьому можливі такі механізми:
• індукція експресії HLA-DR-Ar на клітинах, їх не мають;
• поліклональних активація лімфоцитів;
• порушення імунологічної мережі «ідіотипів-антіідіотіп»;
• індукування вірусами та іншими агентами мутації і модифікації активності аутогенними-онкогенів, що регулюють продукцію цитокінів та їх рецепторов- • зниження апоптозу Т-хелперів, що активують В-лімфоцити [CD95 +]
• У певному відсотку випадків аутоімунні розлади викликаються при застосуванні імунних препаратів і різних медикаментів. До них відносяться вакцини, сироватки, у-глобуліни. Так, метилдопа може зумовити гемолітичну анемію, гидралазин - ВКВ, сульфаніламіди - вузликовий періартеріїт, похідні піразолону - агранулоцитоз. Ряд традиційних медикаментів, які не відносяться до імуностимуляторів, але володіють їх властивостями, можуть, якщо не індукувати, то в усякому разі посилити почалася Иммунопатологию.
Наступні лікарські засоби наділені імуностимулюючі потенціями: антибіотики (еритроміцин, амфотерицин В, леворин, ністатин), нітрофурани (фуразолідон), антисептики (хлорофиллипт), стимулятори метаболізму (оротовая кислота, інозин), психотропні (пірацетам, ноотропіл), амфетамін, мезокарб, плазмозамещающие розчини (гемодез, реополіглюкін, желатин). Посилення імунних реакцій зазначені препарати реалізують за певних умов, залежних від патологічного процесу, доз.
Лікування аутоімунних захворювань
Успіх лікування аутоімунних захворювань носить тимчасовий характер і виражається в досягненні більш-менш вираженою ремісії. Розрізняють такі принципи терапії:
1. Елімінація «заборонених» клонів сенсибілізованих лімфоцитів.
2. Видалення іммуногена або ад'юванта. Цей вплив не завжди можна реалізувати. Не можна, скажімо, видалити ДНК у хворих ВКВ. З іншого боку, елімінація збудника при відповідних формах захворювань, токсинів та інших речовин методом плазмаферезу дає позитивний результат.
3. іммуносупрессорного терапія повинна бути диференційованою і, по можливості, короткою, відповідна інформація про цей метод лікування була викладена вище.
4. Блокада медіаторів імунних реакцій антигістамінними препаратами, зміїною отрутою, руйнуючим комплемент.
5. Замісна терапія необхідними метаболітами: при пернициозной анемії - цианокобаламином, при мікседемі - левотироксин натріем.6. Протизапальні засоби: кортикостероїди, препарати саліцилової кислоти.
7. Імунотерапія: десенсибілізація причинними алергенами, а при наявності гіперчутливості негайного типу - імунізація цими алергенами для запуску синтезу специфічних IgG (можливе введення готових IgG), що конкурують з IgE за циркулює в організмі причинний алерген ..
8. Иммунокоррекция дефіциту або функціонального дефекту Т-супресорів.
Лікування аутоімунних захворювань спрямоване на зниження кількості клітин-продуцентів аутоантитіл, а також лімфоцитів, що обумовлюють імунну агресію. Як правило, терапію починають з використання м'яких іммунодепрессоров - кортикостероїдів. Дози препаратів залежать від захворювання, його тяжкості, стадій і зазвичай складають від 20 до 100 мг преднізолону на добу, в окремих випадках призначають до 200-300 мг гормонів, але протягом короткого відрізка часу. При відсутності ефекту від застосування гормонів переходять до більш сильним препаратам: 6-меркаптопурин по 50-300 мг / сут.- имураном (азатіопріну) - 50-100 мг-ціклофосфану - 50-200 мг, метотрексату - 2,5-10 мг, вінбластину - 2-2,5 мг. Тривалість застосування препаратів різна.
Важливо введення пацієнтам тих речовин, які є мішенями для аутоагресії. При хворобі Хосімото це левотироксин натрій, ліотіронін. При хворобі Аддісона, яка характеризується гіперфункцією наднирників, малі дози гідрокортизону: преднізолону, дексаметазону. При пернициозной анемії, обумовленої недоліком активного чинника Касла, ефективно призначення ціанокоба-ламина по 100-150 мкг / добу. протягом декількох тижнів, а також вживання в їжу продуктів, що містять бракуючий фактор, наприклад, сиру печінку. Аутоімунна гемолітична анемія купірується переливанням крові, якщо в сироватці хворого відсутні аутоантитіла. В профілактику аутоімунних захворювань входить також терапія уповільнених запальних процесів, схильних переходити в хронічну форму.
Враховуючи високу алергізацію до медикаментів, доцільно обмеження використання аналгина, амидопирина, бутадіону, хініну, антибіотиків та інших препаратів, що мають виражену здатність кон'югованого з форменими елементами крові і індукувати таким чином аутоімунні реакції. Необхідно також обмеження прийому медикаментів, наділених імуностимулюючі властивості (про них йшлося вище). В останні роки для лікування аутоімунних захворювань стали активно залучати імуномодулятори, в першу чергу активатори Т-супресорних механізмів імунітету. Показаннями для їх призначення є характер, ступінь ураження імунної системи і т.д ..
Найцікавіші новини