У плоскоклеточном зроговілому раку легені серед пухлинних епітеліальних клітин були виявлені клітини з округлими або неправильної форми ядрами, в цитоплазмі яких, крім різних органел, ідентифікувалися секреторні гранули різної форми і розмірів (округлі, витягнуті, гантелеобразную) з осміофільние електронно-щільної серцевиною і вузьким світлим ореолом навколо неї або гомогенноплотние.
У аденокарциноме легкого, що складається з різних пухлинних клітин з електронно-мікроскопічними ознаками пневмоцитов II порядку, недиференційованих клітин, клітин типу слизових, зустрічалися ендокринні клітини з безліччю різноманітних секреторних гранул, вираженими профілями Шер, ГЕР, великою кількістю мітохондрій і рибосом. У аденокарцинома шлунка при електронно-мікроскопічному дослідженні виявлялися як недиференційовані пухлинні клітини, так і ракові клітини з ознаками диференціювання, серед яких були виявлені клітини з ендокринною дифференцировкой, що містять порівняно велика кількість секреторних гранул, частина з яких мала стерту сірувату облаковідние серцевину, а частина - ексцентрично розташовану електронно-щільну серцевину.
У аденокарцинома товстої і прямої кишки серед пухлинних клітин різного ступеня диференціювання зустрічалися ендокринні клітини з поліморфними секреторними гранулами різної електронної щільності. Поряд з ними цитоплазма цих клітин була багата мітохондріями, рибосомами, лизосомами, елементами Шер. Проведене електронно-мікроскопічне дослідження дозволило виявити в ендокринних клітинах, що зустрічаються в епітеліальних злоякісних пухлинах різної локалізації, основний Ультраструктурних ознака ендокринної диференціювання - секреторні гранули. Наявність цих гранул свідчить про синтез, а не про накопичення гормонально активних речовин в пухлині. Таким чином, гістохімічні, імуногістохімічні та електронно-мікроскопічні дослідження дозволили встановити, що в багатьох злоякісних новоутвореннях неендокрінного походження різної локалізації присутні пухлинні клітини, які за своїми функціональними, гістохімічним і морфологічними ознаками можуть бути віднесені до APUD-системі. Вони виявляють аргірофільних, а в деяких випадках і аргентаффінние властивості.
Нами встановлено, що ці клітини дають позитивну імуногістохімічну реакцію з антитілами проти МТ і серотоніну. Раніше Г. М. Дейнеко показала експресію пептидних гормонів в злоякісних пухлинах неендокрінного генезу. В даний час немає єдиної думки про механізм ектопічної секреції гормонів. Ress на підставі аналізу літературних даних вважає, що пухлина адсорбує гормон з крові через особливі «ектопічні рецептори». Imura і Fishman пов'язують ектопічну продукцію з дерепресія в процесі малігнізації в клітинах певних генів, що тягне за собою ендокринну секрецію, не властиву нормальним клітинам, з яких виникла ця пухлина.
Laroche et al. описали три можливих механізму, що лежать в основі ектопічної секреції гормонів: 1) повернення пухлинних клітин в результаті дісдіфференціровкі до ембріонального стану, поліпотентні з вироблення пептидів з гормональною активністю (явище гормональної плюріпотентності для ембріональних клітин, описане Е. В. Кулаковської) - 2) аномалія синтезу білків, пов'язана з аномалією ДНК в пухлинної клетке- 3) гібридизація злоякісних неендокрінних клітин з нормальними ендокринними під впливом онкогенного вірусу. Виявлення апудоцітов в неендокрінних злоякісних епітеліальних пухлинах різних органів, ідентифікація подібних клітин в тих же органах і в нормі, а також аналіз даних літератури про шляхи диференціювання клітин при пухлинному рості дозволяють пояснити механізм появи апудоцітов в неендокрінних новоутвореннях наступним чином.
Як було встановлено раніше, пухлинні клітини мають ультраструктурной органо-і ткано-специфічністю, обумовленої збереженням у них здатності до специфічної диференціювання, напрямок якої залежить від рівня диференціювання клітин (стовбурових, частково коммітірованних, клітин-попередників), що піддавалися малігнізації, що і визначає в подальшому освіту в пухлині клітин одного або декількох типів і пов'язане з плюрі- або монопотентностью трансформуються клітин.
Є роботи про те, що апудоціти в деяких органах розвиваються з єдиного з відповідними паренхіматозними клітинами джерела. Так, з'явилися дані про наявність в різних орорганах клітин-гібридів, що поєднують в собі ультраструктурні прі¬знакі різнопланової диференціювання. Наприклад, в підшлунковій
залозі описані аціно-острівкові клітини, в яких при електроyномікросконіческом дослідженні виявлені гранули зимоген (епітеліальний ознака) і секреторні гранули типу А, В і (ендокринний ознака). У шкірі ідентифіковані клітини Меркел з ознаками епітеліальних структур і апудоцітов. Подібні клітини зустрічаються і при патологічних станах: в раку легенів виявлені клітини з ознаками пневмоцитов II типу і ендокринних клітин.
Про те, що певні апудоціти можуть мати єдиний гистогенетический зачаток з епітеліальними клітинами, свідчать і дослідження Cheng, Leblond про наявність єдиної стовбурової клітини для всіх чотирьох типів клітин кишкового епітелію, ентероцитів, келихоподібних клітин, клітин Панета і ендокринних клітин. Виходячи з уявлень про можливості єдиного походження епітеліальних клітин і апудоцітов і про здатність пухлинних клітин диференціюватися в різних напрямках залежно від ступеня диференціювання клітин, подвергнувшихся малігнізації, можна припустити три варіанти появи пухлинних ендокринних клітин в новоутвореннях:
1) малигнизация сталася на рівні цітобласта - полипотентной стовбурової клітини, тоді новоутворення може бути представлено пухлинними епітеліальними і ендокринними клітинами;
2) малигнизация сталася на рівні поліпотентні епітеліобласта або поліпотентні апудобласта, пухлина при цьому буде представлена епітеліальними або ендокринними клітинами декількох типів (в останньому випадку поліфункціональні апудоми);
3) малигнизация сталася на рівні монопотентной клітини-попередника епітелію певного типу або на рівні монопотентной клітини-попередника апудоцітов певного типу, в цьому випадку виникає рак відповідного гістологічного типу - монофункціональна апудома.
Отже, так звана ектопічна пухлинна продукція гормону виникає при першому варіанті малігнізації клітин і обумовлена наявністю в новоутворенні пухлинних апудоцітов, що синтезують ті чи інші гормони. Оскільки ендокринна функція пухлини при цьому генетично детермінована присутністю в її складі пухлинних апудоцітов того ж типу, що є в даному органі в нормі, доцільно говорити про «ектопічної» продукції гормонів в даній ситуації, а тим більше про паранеопластіческой ендокринному синдромі, так як ендокринна функція пов'язана з діяльністю самої пухлини, а не ендокринних органів або клітин APUD-системи поза пухлини, т. е. йдеться про первинних, а не про вторинні апудопатіях, відзначених при деяких паранеопластичних синдромах. Термін «ендокринна секреція в неендокрінних пухлинах» більш правомочний для даного явища.
Таким чином, в основі продукції неендокріннимі пухлинами гормонів лежать особливості гістогенезу новоутворень, пов'язані з наявністю в нормальних органах відповідних апудоцітов (ендокринних клітин APUD-системи), що розвиваються із загальних з паренхіматозними клітинами даного органу поліпотентних (стовбурових) елементів, і рівнем диференціювання клітин, подвергнувшихся малігнізації.
При малігнізації клітин - попередників апудоцітов, що володіють монопотентной дифференцировкой, утворюються апудоми, при малігнізації клітин - попередників паренхіматозних елементів (також монопотентних) - рак без наявності ендокринних клітин, при малігнізації на рівні поліпотентної стовбурної клет¬кі диференціювання може йти в напрямку освіти як пухлинних клітин типу паренхіматозних, так і ендокринних, що призводить до виникнення новоутворень з присутністю в них пухлинних клітин ендокринного типу. Саме останнє і обумовлює продукцію гормонів в пухлинах, побудованих в основному з неендокрінних (епітеліальних) клітин.
Таким чином, вперше встановлено, що явище ендокринної секреції в неендокрінних пухлинах являє собою не автономний (ектопічний) ознака, а генетично детермінований процес, пов'язаний з умовами гистогенеза і диференціювання клітин. Оскільки цей процес пов'язаний з потенцією клітин до зростання, поділу і подальшої диференціювання, то встановлення типу гормону, що продукується пухлинними клітинами, може мати значення для визначення прогнозу розвитку пухлини.
Гистохимические і імуногістохімічні дослідження ракових пухлин шлунка показали, що високодиференційований рак шлунка (аденокарцинома) характеризується більш високою частотою виявлення серотонін-і МТ-продукуючих клітин. У низькодиференційовані раку вони зустрічаються достовірно рідше.
У аденокарцинома товстої кишки також зустрічаються апудоціти, що продукують серотонін і МТ, в той час як в солідному раку експресія цих гормонів дуже низька. У аденокарцинома прямої кишки часто зустрічалися серотонін і МТ-продукують клітини.
У солідному раку, що володіє більш вираженою потенцією до інвазивного росту і метастазування, їх дуже мало. У високодиференційованих залізистих пухлинах молочної залози і ендометрія також присутні апудоціти, сінтезірующі серотонін і МТ. Таким чином, отримані дані свідчать про те, що, як правило, рівень диференціювання пухлин певною мірою корелює з біологічними властивостями продукованих ними гормонів. Так, у більш диференційованих пухлинах (аденокарцинома і плоскоклітинному раку з зроговінням) набагато частіше присутні апудоціти, що синтезують речовини, що володіють в основному ингибирующим дією на процеси клітинної проліферації, - серотонін і МТ.
У менш диференційованих ракових пухлинах (солідному раку, плоскоклітинному раку без зроговіння) зазвичай зустрічаються апудоціти, що синтезують гормони - активатори поділу клітин: катехоламіни, гістамін, СТГ, інсулін, гастрин, в той час як експресія серотоніну і МТ в них надзвичайно слабка. Явище ендокринної секреції в неендокрінних пухлинах крім великої теоретичного значення представляє чималий інтерес для практичної онкології в плані пошуку терапевтичних засобів впливу на пухлину. Оскільки, як було показано вище, секреція гормонів в неендокрінних пухлинах не представляє собою ізольованого явища, істотним чином впливає на пухлинний гомеостаз, стан хворого і прогноз розвитку захворювання, корекція синтезу цих речовин в пухлинах, природно, може відбитися і на подальшому розвитку новоутворення.
Найцікавіші новини