Тривалий час до провідних етіологічним факторів, що викликають розвиток цього захворювання, відносили інфекцію і психічну травму. Передбачалося, що вплив ЦНС на підвищення функції щитовидної залози опосередковується через гіпоталамус і посилення секреції ТТГ. Однак нормальний або знижений рівень цього гормону в сироватці крові таких хворих і нормальна гістологічна структура передньої долі гіпофіза (відсутність гіперплазії тіротрофов) свідчать про те, що підвищена функція щитовидної залози при цьому захворюванні обумовлена іншим механізмом.
За останні 20-25 років були отримані експериментальні та клінічні дані, що показують, що дифузний токсичний зоб має аутоімунні механізми розвитку і відноситься до хвороб, при яких виявляється імунологічна недостатність (дифузний токсичний зоб, аутоімунний тиреоїдит і ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, міастенія (myasthenia gravis) , ревматичні захворювання, хронічний гепатит, аутоімунний орхіт, неспецифічний виразковий коліт та ін.). У родичів осіб, які страждають захворюваннями щитовидної залози (дифузний токсичний зоб, ідіопатична мікседема, аутоімунний тиреоїдит), при обстеженні виявляється підвищення титру антитіл до різних компонентів щитовидної залози, а також антитіл до інших органоспецифічних антигенів (шлунка, надниркових залоз, яєчників та ін.) По порівняно з особами, які не страждають захворюваннями щитовидної залози. Генетичні дослідження показують, що якщо один з монозиготних близнюків хворий дифузним токсичним зобом, то для іншого ризик захворювання становить 60% - у разі дизиготних пар цей ризик дорівнює лише 9%.
Вивчення антигенів гістосумісності (HLA-антигенів) показало, що найчастіше дифузний токсичний зоб поєднується з носійство HLA-B8. У хворих з дифузним токсичним зобом ген HLA-B8 зустрічався майже в 2 рази частіше в порівнянні з практично здоровими особами. У подальшому ці дані були підтверджені й іншими дослідниками. Вивчення локусу D в системі гістосумісності у хворих дифузним токсичним зобом показало, що наявність HLA-Dw3 і HLA-DR3 збільшує ризик захворювання в 3,86 і 5,9 рази відповідно в порівнянні з наявністю HLA-B8. Дослідження останніх років дозволили встановити найбільш часте поєднання дифузного токсичного зобу з генами HLA.
При дифузному токсичному зобі у поєднанні з офтальмо-патіей виявлено збільшення частоти генів HLA-Bg, HLA-Cw3 і HLA-DR3. Носійство останнього пов'язане зі збільшенням відносного ризику розвитку офтальмопатии в 3,8 рази.
Першою роботою, яка показала імунний генез дифузного токсичного зобу, було повідомлення Адамса і Пурвеса (1956), які встановили, що у хворих дифузним токсичним зобом в сироватці крові міститься речовина, здатне стимулювати функцію щитовидної залози білих мишей протягом більш тривалого часу, ніж це спостерігається під впливом ТТГ. За це його дію воно було назване Латс (LATS - long-acting thyroid stimulator). Однак пройшло більше 5 років, перш ніж цей факт привернув увагу клініцистів і фізіологів і з'явився поштовхом до проведення численних досліджень щодо з'ясування структури Латс, механізму його дії і наявності в сироватці крові при різній патології щитовидної залози.
Було встановлено, що Латс є імуноглобуліном з мовляв. м. 150 кДа. Вивчення рівня Латс в сироватці крові хворих дифузним токсичним зобом показало, що підвищений рівень Латс спостерігається лише у 45-50%, а при поєднанні дифузного токсичного зобу з екзофтальм і претібіальной мікседемою - у 80-90%. Виявилося, що рівень Латс в сироватці крові не корелював ні з важкістю тиреотоксикозу, ні з виразністю офтальмопатии. Ці дані дозволили засумніватися в тому, що тільки один Латс відповідальний за розвиток дифузного токсичного зобу, і стимулювали дослідження, результатом яких у свою чергу з'явилися нові методи визначення тиреоидстимулирующих антитіл.
В основі всіх існуючих методів визначення тиреоидстимулирующих антитіл лежить їх здатність комплексіроваться з рецептором до ТТГ. Ген рецептора до ТТГ локалізується на 14-й хромосомі (14q31) і кодує поліпептид, що складається з 764 амінокислот. Апопротеїнову код рецептора ill має мовляв. м. 84,5 KDa. Рецептор ТТГ має 7 трансмембранних фрагментів. Позаклітинний фрагмент рецептора здатний комплексіроваться з ТТГ і тиреоидстимулирующих антитілами. Рецептор ТТГ є гликопротеидом, що містить 30% вуглеводів і 10% нейрамінової кислоти, наявність якої необхідно для комплексування ТТГ з рецептором. Взаємодія ТТГ з олігосахарідним компонентом рецептора викликає конформаційні зміни гормо¬на, що ведуть до транслокації а-суб'едініни ТТГ всередину мембрани з активацією G-білка, активації аденілатциклази і наступних серій реакцій, характерних для дії ТТГ. Крім того, у людини ТТГ активує фосфоліпазу С-рецептора, результатом чого є підвищення освіти діацілгліцерін і инозитол-трифосфату, що є також вторинними мессенджерами та приймаючими участь в механізмах біологічної дії ТТГ.
Механізм дії різних тиреоидстимулирующих антитіл і ТТГ на рецептор ТТГ в деяких аспектах однаковий.
Стимулююча дія Латс, Латс-протектора, стимулятора щитовидної залози людини опосередковується через підвищення освіти кількості цАМФ і далі шляхом збільшення біосинтезу і вивільнення тиреоїдних гормонів, т. Е. Через той же механізм, який відомий для дії ТТГ. Як показали дослідження, тиреоидстимулирующих антитіла не впливають на активування фосфоліпази С, а тільки стимулюють аденілатцік-лазу і утворення цАМФ. Проте дослідження на клітинах яєчника китайського хом'ячка з рекомбінантним рецептором ТТГ продемонстрували, що в цих умовах тиреоидстимулирующих антитіла активували як аденилатциклазу, так і фосфоліпазу С, викликаючи такі ж конформаційні зміни рецептора, як і при дії ТТГ.
Імуноглобуліни, які пригнічують зв'язування ТТГ з рецептором, виявляються у деяких хворих з аутоімунної (набряклою) офтальмопатією при еутироїдного і гіпотиреоїдного стані. Як зазначалося вище, в окремих випадках відсутній взаємозв'язок між рівнем антитіл до рецептора ТТГ і функціональною активністю щитовидної залози. Ця невідповідність між рівнем тиреоидстимулирующих імуноглобулінів в крові і функціональним станом щитовидної залози, ймовірно, можна пояснити наявністю імуноглобулінів, що роблять як стимулюючу дію на функцію щитовидної залози, так і не володіють такими властивостями. За цим властивостям антитіла до рецептора ТТГ можна розділити на два типи: стимулюючі аденилатциклазу і не стимулюють, які, взаємодіючи з щитовидною залозою, блокують рецептор, і така щитовидна залоза стає рефрактерною до дії ТТГ. Такий тип антитіл (ТТГ-інгібуючий або ТТТ-антагоністичний тип) призводить до зниження біосинтезу тиреоїдних гормонів і разві¬тію гіпотиреозу.
При дифузному токсичному зобі і, особливо, при аутоімунному тиреоїдиті в щитовидній залозі виявляється лимфоидная інфільтрація. Лімфоцити і плазматичні клітини продукують антитіла, частина яких взаємодіє з рецептором ТТГ, а можливо, і з іншими структурами мембрани і лише після цього - з рецепторами ТТГ. Тільки частина утворилися антитіл потрапляє в лімфатичне і кров'яне русло. Виявляються вони різними методами дослідження.
Тиреоидстимулирующих імуноглобуліни належать до класу G. При обробці протеолітичнимиферментами цих антитіл вдалося встановити, яка частина молекули відповідає за зв'язування ТТГ з рецепторами і яка - за стимулюючу дію на щитовидну залозу.
До теперішнього часу антиген, до якого при дифузному токсичному зобі утворюються тиреоидстимулирующих антитіла, не встановлено. Однак показано, що утворення тиреоидстимулирующих імуноглобулінів лімфоцитами, взятими від хворих дифузним токсичним зобом, стимулюється гомогенату-ми нормальної щитовидної залози людини.
Таким чином, наявність у сироватці крові хворих різних тиреоидстимулирующих імуноглобулінів не пояснює повністю патогенез дифузного токсичного зобу. Треба думати, що в механізмі його розвитку, крім гуморального імунітету, велике місце займають порушення клітинно-опосередкованого імунітету.
Встановлено, що при дифузному токсичному зобі значно знижена супрессорная активність мононуклеарних клітин периферичної крові, подібно до того як це має місце у хворих на системний червоний вовчак. У хворих аутоімунним ти-реоідітом і раком щитовидної залози супрессорная функція лімфоцитів не була змінена в порівнянні з групою практично здорових осіб. Знижена супрессорная функція лімфоцитів у хворих з дифузним токсичним зобом не відновлюється до рівня, спостережуваного в групі практично здорових осіб навіть після досягнення у них еутиреоїдного стану в результаті застосування тиреостатических препаратів. Ця знижена активність Т-супресорів є вродженим специфічним порушенням у осіб, схильних до розвитку цього захворювання.
У відповідності з теорією Вольпе (1978 р), аутоімунні захворювання (аутоімунний тиреоїдит, дифузний токсичний зоб) розвиваються в організмі, що має дефект в системі «імунологічного виживання». У цих умовах виживають і проліфера-ють Т-лімфоцити, що виникають у результаті спонтанної мутації і володіють здатністю реагувати з органоспеціфіческі-- ми антигенами (антигени щитовидної залози), т. Е. З'являються - форбідние («заборонені») клони Т-лімфоцитів. Це обумовлено зниженням інший субпопуляції Т-лімфоцитів Т-супресорів, кількість яких у хворих дифузним токсичним зобом знижене.
Деякі з цих Т-лімфоцитів поводяться як Т-помічники (хельпери) і, взаємодіючи з В-лімфоцитами, сприяють утворенню ними органоспецифічних антитіл. В одному випадку такі підтипи Т- і В-лімфоцитів залучені в утворення імуноглобулінів, що не роблять стимулюючого впливу на функцію щитовидної залози (аутоімунний тиреоїдит), в іншому - в освіту імуноглобулінів, здатних надавати таку дію (дифузний токсичний зоб).
Крім того, Т-лімфоцити можуть безпосередньо брати участь у цитотоксичних процесах (цитотоксичні Т-лімфоцити) або продукувати низькомолекулярні речовини - лімфокіни, що опосередковують імунну відповідь, наприклад фактор, що пригнічує міграцію лейкоцитів, секретується Т-лімфоцитами за умови повторного контакту їх з антигеном, до якого раніше ці лімфоцити були сенсибілізовані. До лімфокінами відносяться також і інші специфічні білки: інтерлейкіни, інтерферон, фактор некрозу пухлин, які приймають, як показано дослідженнями останніх років, безпосередню участь у механізмах імунної відповіді.
Імуноглобуліни сироватки крові хворих дифузним токсичним зобом і офтальмопатією можуть викликати у експериментальних тварин екзофтальм на відміну від імуноглобулінів хворих, у яких дифузний токсичний зоб протікає без офтальмопатии. Ці та інші дані послужили підставою для висновку про те, що дифузний токсичний зоб та аутоімунна (набрякла) офтальмопатія є двома різними аутоімунними захворюваннями, які можуть розвиватися в одного і того ж хворого. Крім того, антиген щитовидної залози хворих дифузним токсичним зобом і антиген з ретроорбітальние м'язів хворих офтальмопатією у разі застосування їх в пробі на пригнічення (інгібіцію) міграції лейкоцитів проявляють себе по-різному.
Утворений на мембрані тироцита комплекс антиген - антитіло - комплемент володіє цитотоксичними властивостями, що призводить до пошкодження щитовидної залози. Клітини-вбивці (кілери, К-клітини), взаємодіючи з клітинами-мішенями, які прореагували з імуноглобулінами, здійснюють деструкцію цих клітин. Виникає як би замкнута патологічна ланцюгова реакція, кінцевим результатом якої є в одному випадку дифузний токсичний зоб, в іншому - аутоімунний тиреоїдит.
Роль аутоімунних механізмів у розвитку дифузного токсичного зобу підтверджується поєднанням захворювання з носійство антигенів HLA-B8, HLA-Dw3 і HLA-DR ,, які розташовуються на шостий хромосомі поряд з геном, відповідальним за иммунореактивность організму.
Проведені до теперішнього часу численні дослідження з уточнення механізму патогенезу дифузного токсичного зобу дозволили отримати дані, що проливають світло на патогенез дифузного токсичного зобу, які пояснюють лише окремі ланки, але не весь механізм утворення антитіл до рецептора ТТГ.
Як зазначалося вище, наявність вродженої недостатності антигенспецифических Т-супресорів створює порушення рівноваги між субпопуляціями Т-лімфоцитів і умовами, при яких відбувається нерегульований синтез тиреоидстимулирующих антитіл.
Цьому сприяє порушена реакція пригнічення міграції макрофагів і лімфоцитів, що спостерігається у хворих дифузним токсичним зобом.
Вважається, що первинний дефект мається на тиреоцитах, здатних експресувати антигени II класу (HLA-DR), активуючи таким чином Т-хельпери з подальшим утворенням тире-ідстімулірующіх антитіл. Однак не виключено, що експресія генів HLA-DR є вторинною у відповідь на освіту лімфоцитами інтерлейкіну-2.
Ще в 1974 р було висловлено припущення про те, що первинне наявність антитіл (імуноглобулінів) до антигенів щитоподібної залози призводить до ініціаціі- утворення вторинних антитіл-антіідіотіпіческіх антитіл, які комплексируются з рецептором ТТГ і роблять стимулюючий вплив на функцію щитовидної залози. Такі антіідіотіпіческіе антитіла, комплексіруясь з рецептором ТТГ, опосередковують (здійснюють) зв'язування як ТТГ, так і тиреоидстимулирующих антитіл.
Ініціації утворення антитіл до рецептора ТТГ можуть сприяти деякі бактерії, зокрема Yersinia enterocolitica, яка має здатність специфічно комплексіроваться з ТТГ. Було показано, що, крім Yersinia enterocolitica, інші бактерії, наприклад мікоплазма, також мають білкову структуру (ТТГ-подібний рецептор), яка здатна комплексується-тися з ТТГ, що і ініціює утворення антитіл до рецептора ТТГ. Не виключено, що перераховані бактерії здатні взаємодіяти з ТТГ-рецептором та ініціювати утворення відповідних антитіл лише за участю макрофагів і лимфокинов, секретується цими макрофагами.
У літературі, присвяченій дифузного токсичного зобу, неодноразово підкреслювалася роль психічної травми, емоційного стресу в розвитку захворювання. Багаторічні спостереження дозволили сформулювати уявлення про нейроциркуляторної дистонії як предстадію дифузного токсичного зобу. Нейроциркуляторна, або вегетосудинна дистонія є самостійним захворюванням, має ряд симптомів (дратівливість, загальна слабкість, швидка стомлюваність, серцебиття та ін.), Які присутні при легкому тиреотоксикозі. Однак патогенетично це два самостійних захворювання. Більш того, проведені в різних країнах епідеміологічні дослідження не підтверджують того, що емоційний стрес може грати етіологічну роль у розвитку дифузного токсичного зобу.
І все ж слід мати на увазі, що при стресі підвищується секреція гормонів мозкової речовини надниркових залоз (адреналін і норадреналін), які, як відомо, збільшують швидкість синтезу і секреції тиреоїдних гормонів. З іншого боку, стрес активує гіпоталамо-гіпофізарну систему, посилює секрецію кортизолу, ТТГ, що може служити тригером - пусковим моментом в механізмі розвитку дифузного токсичного зобу. На думку більшості дослідників, емоційний стрес бере участь у розвитку дифузного токсичного зобу шляхом впливу на імунну систему організму.
Встановлено, що емоційний стрес призводить до атрофії вилочкової залози, знижує утворення антитіл, зменшує концентрацію інтерферону в сироватці крові, підвищує предрасположенност' до інфекційних захворювань, збільшує частоту аутоімунних захворювань і раку.
Симпатична нервова система, що має адренергічні рецептори на капілярах, тісно дотичних з мембранами фолікулів щитовидної залози, може брати участь у зміні біогенних амінів або змінювати окремі білки, що є компонентами мембрани. В організмі з порушеною імунною системою такі повторні зміни можуть викликати різні аутоімунні реакції.
Не можна виключити роль різних вірусів, які, взаємодіючи з білками мембрани тиреоцитов і утворюючи імунні комплекси, можуть стимулювати синтез антитіл до макрокомплексу або, порушуючи структуру білка окремих ділянок мембрани, змінюють таким чином її антигенні властивості.
Вище відзначалася роль мікоплазми та Yersinia enterocolitica в ініціації утворення антитіл до рецептора ТТЛ І в тому, і в іншому випадку вірус чи бактерії є тригером аутоімунної реакції. Патогенез дифузного токсичного зобу представлений.
Найцікавіші новини