Спадкові та вроджені нейтропенії являють собою надзвичайно гетерогенную (різнорідну) за механізмом розвитку та клінічній картині групу захворювань. Зважаючи відносної рідкості багато сторін механізму розвитку, клініки, діагностики та терапії цих захворювань вивчені погано. До теперішнього часу не з'ясовані взаємини деяких спадкових нейтропенії, описуваних під різними назвами.
ЕТІОЛОГІЯ, ПАТОГЕНЕЗ, КЛІНІКА
Спадкові нейтропенії
Хвороба Костманна. Механізм розвитку даної форми нейтропенії до теперішнього часу остаточно не з'ясований. Цілком ймовірно, основним механізмом нейтропенії є зменшення продукції нейтрофілів у кістковому мозку внаслідок дефекту дозрівання клітин-попередників.
Спадкова нейтропенія аутосомно-домінантного типу характеризується зменшенням продукції нейтрофілів у кістковому мозку в поєднанні з перерозподілом нейтрофілів всередині судинного русла.
Причиною сімейної доброякісної нейтропенії, очевидно, є порушення дозрівання гранулоцитарних попередників. Збільшення клітин-попередників і порушення дозрівання гранулоцитів зближує хворих з сімейною доброякісної нейтропенією та хворих з синдромом Костманна.
Вроджена нейтропенш характеризується стійкою гранулоцитопенією при нормальних клітинних взаєминах в миелограмме і зустрічається у єменських євреїв. Розвиток гранулоцитопенії може бути пов'язане з порушенням надходження нейтрофілів в кров. Оскільки захворювання протікає доброякісно і не супроводжується зниженням стійкості до інфекції, хворі не потребують спеціальної терапії.
Порушення виходу гранулоцитів з кісткового мозку в кров при синдромі "ледачих лейкоцитів" є провідним механізмом розвитку нейтропенії. Синдром відноситься до групи вроджених доброякісно протікаючих нейтропенії, проявляється зменшенням кількості зрілих нейтрофілів в крові, що поєднується зі збільшенням їх кількості в кістковому мозку.
Висловлюється припущення, що при синдромі "ледачих лейкоцитів" є дефект клітинної мембрани, нормальний стан якої необхідно для будь-якого типу руху. Дефект клітинної мембрани нейтрофілів кісткового мозку у хворих з синдромом "ледачих лейкоцитів" проявляється в уповільненні надходження їх у вогнища запалення (тест "шкірного вікна").
Періодичний (циклічний) агранулоцитоз (циклічна нейтропенія) - одна з рідкісних і незвичайних форм нейтропенії. Яскравою особливістю захворювання є чітка циклічність перебігу. Рецидиви захворювання відзначаються зазвичай через 3 тижні і виражаються в типових для агранулоцитоза клініко-гематологічних проявах.
Причини, що призводять до розвитку захворювання, неясні. Найчастіше циклічний агранулоцитоз починається в ранньому дитячому віці. Однак у деяких хворих він проявляється вперше в літньому віці. Циклічний агранулоцитоз однаково часто зустрічається у чоловіків і жінок. Хоча спадковий характер захворювання не доведений, одиничні спостереження підтверджують цю можливість.
До теперішнього часу не з'ясовано питання про те, чи є циклічна нейтропенія у дітей та осіб похилого віку однаковим за механізмом розвитку захворюванням, але подібна пропозиція представляється досить імовірним. Склад крові та мієлограма суттєво не відрізняються від норми. Зміни кровотворення передують появам гранулоцитопенії. Вони полягають у поступовому зменшенні в кістковому мозку кількості зрілих нейтрофілів.
Численні дослідження, виконані в останні роки, свідчать про те, що циклічність коливань кількості лейкоцитів у крові властива не тільки хворим з циклічним агранулоцитозом. Помірні коливання можуть виявлятися і у здорових осіб. Чіткі циклічні коливання числа лейкоцитів іноді виявляються у хворих на хронічний мієлолейкоз після хіміотерапії. Механізм розвитку циклічної нейтропенії до теперішнього часу остаточно не з'ясований.
У плані механізму розвитку циклічної нейтропенії у людини розглядаються три можливі механізми: "внутрішній" дефект стовбурових гемопоетичних (кровотворних) клітин, порушення гуморальної регуляції гемопоезу і порушення коротко-дистанційних регуляторів кровотворення.
Однією з клінічних особливостей захворювань є поступове пом'якшення клінічних проявів з віком.
При нейтропеніях, обумовлених дефіцитом гуморальних плазмових факторів, в кістковому мозку хворих спостерігається різке зменшення кількості зрілих гранулоцитів, а дослідження клітинного складу кісткового мозку виявляє гальмування дозрівання на рівні мієлоцитів. При культивуванні кісткового мозку хворих in vitro (у склі) з плазмою нормальних донорів виявлена нормалізація дозрівання гранулоцитів, у той час як в культурах, що містять плазму хворих, дефект дозрівання зберігався. Введення нормальної плазми хворим з цим типом нейтропенії призводить до нормалізації гематологічних показників. У всіх хворих введення нормальної сироватки in vivo (в живому організмі) викликало збільшення кількості нейтрофілів. Таким чином, доведено існування спадкових нейтропенії, зумовлених дефіцитом в організмі гуморальних факторів, необхідних для нормального росту і дозрівання гранулоцитарних елементів. Істинна частота даної форми нейтропенії невідома.
Синдром Швахмана проявляється поєднанням нейтропенії та кістозним фіброзом підшлункової залози з порушеннями її екзокринної (зовнішньосекреторної) функції і діареєю. У багатьох дітей спостерігаються відставання у фізичному розвитку, порушення розвитку епіфізів (розширений кінець трубчастої кістки). Значно рідше відзначається розумовий недорозвинення. Нерідко захворювання носить сімейний характер.
Нейтропенія зазвичай виявляється в ранньому дитинстві. При значному зменшенні кількості нейтрофілів різко знижується стійкість до інфекції.
Причини розвитку нейтропенії не з'ясовані. Поодинокі повідомлення про важливу роль імунологічних порушень не отримали підтвердження. Мабуть, її розвиток пов'язаний з порушеннями продукції нейтрофілів, конкретні механізми яких не з'ясовані.
Розвиток нейтропенії не може бути пояснено порушеннями всмоктування речовин, необхідних для нормального функціонування гранулоцітопоеза, через хронічне дефіциту панкреатичних ферментів, оскільки для осіб з віддаленої підшлунковою залозою не характерна нейтропенія.
Сімейний характер захворювання, поєднання у ряду хворих нейтропенії з анемією і тромбоцитопенією дозволяють вважати, що в основі нейтропенії лежать порушення родоначальних клітин. Однак характер і причина цих порушень потребують уточнення.
Типовою для хворих з синдромом Чедіака-Хигаши є схильність до розвитку важких гнійних ускладнень, обумовлена пригніченням фагоцитарної функції нейтрофілів. У більшості хворих з цим синдромом відзначається наявність значної гранулоцитопенії. Механізм розвитку лейкопенії при цьому синдромі не з'ясований.
Для синдрому Цінссерам-Коула-Енгмена (вроджений дискератоз) характерна діскератотіческая дистрофія шкіри і слизових оболонок. Крім того, для цієї патології характерні дистрофія нігтів, гіпотрихоз (недостатній розвиток) вій, сльозотеча і закупорка слізних проток, поразка ендокринних залоз.
Інтерес гематологів до вродженому дискератозу пояснюється тим, що поряд з ураженням шкіри і слизових у деяких хворих є різні зміни в системі крові. Це можуть бути гіпоплазія з панцитопенії, ізольована анемія, тромбоцитопенія або нейтропенія. Зміни в системі крові і наявність численних вроджених уражень інших органів, особливо шкірних покривів і слизових, роблять синдром Цінссерам-Коула- Енгмена дуже схожим на вроджену анемію Фанконі.
Деякі автори вважають невиправданим розмежування цих двох захворювань і пропонують називати їх синдромом Фанконі-Цінссерам. Однак клінічна картина цих захворювань має ряд істотних відмінностей, основним з яких є час появи гематологічних порушень. Якщо при анемії Фанконі цітопеніческім синдром проявляється в ранньому дитячому віці (перша декада життя), то при синдромі Цінссерам-Коула-Енгмена зміни з боку системи крові з'являються під 2-3-й декаді життя.
Механізм розвитку цитопенії при вродженому дискератоза абсолютно не вивчений. Можливо, зачіпаються імунні механізми цитопении.
Нейтропенії при первинних імунодефіцитних станах
Імунні реакції організму здійснюються при взаємодії різних клітинних популяцій. Крім того, в імунних реакціях велику роль відіграють гранулоцити.
Імунодефіцитні стани можна поділити на первинні та вторинні. Первинні імунодефіцитні стани обумовлені генетичним дефектом імунокомпетентних клітин. Вторинні імунодефіцитні стани спостерігаються при багатьох інфекційних, ракових, гематологічних та інших захворюваннях.
Практично при кожному з імунодефіцитних станів може спостерігатися нейтропенія. Відносно механізму розвитку нейтропенії при імунодефіцитних станах може бути висловлено кілька припущень. Якщо виходити з правильності унітарної теорії кровотворення, то в основі поєднання імунодефіцитних станів і нейтропенії може лежати патологія стовбурової клітини. Крім того, зниження продукції нейтрофілів при імунодефіцитних станах може бути обумовлено пригніченням або випаданням здатності лімфоцитів стимулювати гранулоцитопоез. Лімфоцити хворих з імунодефіцитних станом пригнічують утворення еритроцитів. Нейтропенії можуть опосредоваться через вплив лімфоцитів на міграцію гранулоцитарних клітин-попередників.
Основні групи первинних імунодефіцитних станів представлені такими патологічними процесами.
Типовим представником імунодефіцитних станів є агаммаглобулінемія Брутона, обумовлена спадковістю. Для хворих характерні зниження кількості імуноглобулінів (антитіл) всіх класів і стійка нейтропенія в периферичної крові, що поєднується з морфологічної картиною "гальмування дозрівання" в кістковому мозку.
Описана сімейна нейтропенія, що поєднується з гипогаммаглобулинемией. Особливістю цієї нейтропенії є те, що вона протікає при великій кількості дозріваючих і зрілих нейтрофілів в кістковому мозку, що наближає її до синдрому "ледачих лейкоцитів".
До імунодефіцитних станів також відносяться синдром III і IV фарингеальной кишень (синдром Ді Джорджа) і синдром II і III фарингеальной кишень. Ці синдроми характеризуються важкими порушеннями клітинного імунітету і нормальним функціонуванням гуморального імунітету. Для хворих з цими синдромами характерна патологія ендокринних залоз і аорти. У багатьох хворих є нейтропенія, механізм
розвитку якої абсолютно не вивчений. Хворі, як правило, гинуть від вірусних пневмоній.
Нейтропенія новонароджених імунного генезу проявляється значною гранулоцитопенією, що виявляється вже при народженні дитини, і підвищеною чутливістю до інфекційних ускладнень. В основі захворювання лежить наявність антитіл в організмі дитини, спрямованих проти нейтрофілів. Вважають, що їх вироблення пов'язана з антигенною несумісністю гранулоцитів матері та плоду. Патогенез захворювання близький до механізму розвитку гемолітичної анемії новонароджених і пов'язаний з виробленням антинейтрофільних антитіл організмом матері. Ці антитіла проходять через плацентарний бар'єр.
Менш імовірним є припущення про проникнення через плаценту иммуноцитов матері з подальшою виробленням ними антитіл вже в організмі плода, хоча можливість переміщення материнських клітин в плід через плаценту в даний час доведена.
Хоча гранулоцитопения виявляється у дітей вже при народженні, захворювання не може бути віднесено до групи вроджених. У більшості новонароджених склад крові відновлюється через 5-7 тижнів після народження. Найближчий і віддалений прогноз сприятливий.
Клінічна картина захворювання характеризується схильністю до інфекцій (як правило, стафілококовим), важкої альвеолярної піорея з дитинства (оголення шийки зубів, їх розхитування і випадання). При періодичної формі хвороби лихоманка і інфекції строго періодичні і відповідають дням нейтропенії. У крові майже повністю відсутні нейтрофіли, підвищено число еозинофілів і моноцитів. При періодичної формі ці зміни тривають кілька днів, виникаючи через строго певні відрізки часу.
ЛІКУВАННЯ
Антибіотики при наявності інфекційних ускладнень, безперервна терапія альвеолярної Піоро. Симптоматична терапія. Глюкокортикоїди призначають при спадкової нейтропенії Костманна, спадкової нейтропенії аутосомно- домінантного типу, циклічної нейтропенії, синдромі Чедіака-Хигаши. Представляється доцільним призначення препаратів, що поліпшують дозрівання нейтрофілів (андрогени, літій). При нейтропенії, обумовленої дефіцитом гуморальних плазмових факторів, патогенетична терапія полягає у введенні нормальної плазми. При синдромі Швахмана в період різкої гранулоцитопенії показано переливання лейкоцитарної суспензії.
В останні роки використовують хірургічні методи лікування: спленектомія і пересадка кісткового мозку. Ліквідація інфекцій дозволяє зберегти життя хворих дітей.
Найцікавіші новини