Около60% хворих на РМЗ мають або визначні, або доклінічні мікрометастази вже на початку первинного лікування і до 75% - у більш пізній період, більшість з яких складають метастази в кістки.
Метастази в кістки значно обтяжують перебіг хвороби, погіршують якість життя пацієнта, оскільки зумовлюють виникнення больового синдрому, загрозу перелому, порушення функції кінцівок, ризик розвитку гіперкальціємії. Характер анатомічних проявів метастазів у кістки раку молочної залози найчастіше є остеолітичних або змішаним. Незважаючи на те що кісткові метастази є відносно сприятливим прогностичним ознакою в порівнянні з поразкою вісцеральних органів, вони роблять помітний вплив на тривалість життя: 5-річна виживаність хворих на РМЗ з метастазами в кістки становить всього 20%.
Основними компонентами комплексного лікування метастатичного кісткової поразки РМЗ є променева терапія, гормоно- і хіміотерапія. Питома вага кожного компонента залежить від конкретної клінічної ситуації - віку хворої, стану оваріально-менструальної функції, рівня рецепторів гормонів, локалізації метастазів і їх кількості, тривалості безрецидивного інтервалу, наявності метастатичного ураження внутрішніх органів. Лікування хворих з метастатичним РМЗ повинно бути комплексним і ґрунтуватися на раціональному застосуванні системної терапії і локальних впливів, які необхідно використовувати так і в такій послідовності, щоб по можливості досягти максимальної ліквідації симптомів при найменшій токсичності.
В останні роки стає вже звичним досить широке використання деяких препаратів з групи бісфосфонатів, поки в основному в складі комплексного лікування розвилися множинних метастазів у кістки або їх ускладненнях.
У загальній схемі комплексної протипухлинної терапії бісфосфонати представляють новий і відмінний від попередніх підхід. Бісфосфонати - це новий клас лікарських препаратів, створений для лікування різних захворювань кісткової системи та порушень метаболізму кальцію. Більше 10 років проводяться інтенсивні дослідження з оцінки ефективності деяких препаратів цього класу при лікуванні метастазів злоякісних пухлин в кістки, переважно литического характеру.
У здорової кістки постійно відбувається перебудова, яка полягає в освіті та резорбції кістки за участю остеокластів і остеобластів. Складний механізм контролю перебудови забезпечує в нормі баланс утворення кістки і її розробці.
Рак молочної залози, часто і рано метастазуючий в кістки, викликає порушення рівноваги процесів кісткової перебудови з превалюванням кісткової деструкції над її формацією. Пухлинні клітини можуть продукувати безліч розчинних факторів, цитокінів, таких як РТНгР (білок, асоційований з паратиреоїдного гормоном), ін-терлейкінов IL-loc, IL-lp IL-6, простагландинів та ін., Які стимулюють остеокласти до кісткової резорбції і створюють сприятливі умови для інвазії пухлинних клітин. В результаті остеолізу вивільняються чинники зростання пухлини, що стимулюють проліферацію пухлинних клітин. Так замикається патологічний коло кісткової деструкції.
Маркерами кісткової резорбції можуть бути: підвищення рівня кальцію та інших компонентів кісткового матриксу, продукції колагену I типу - N-телопептиду (NTX), С-телопептиду (СТХ), пірідиноліну (РУД) і Дезоксипіридинолін (ДПД), які особливо показові для РМЗ.
Бісфосфонати мають здатність до інгібування резорбційних процесів в кості шляхом зниження активності остеокластів. Пригнічуючи резорбцію кістки, бісфосфонати гальмують вивільнення ростових факторів, тим самим блокуючи зворотний зв'язок з пухлинними клітинами, що сприяє зниженню активності проліферації пухлинних клітин. Бісфосфонати можуть також знижувати адгезію пухлинних клітин до кістки, що робить кістку менш доступною для них, стримуючи появу нових метастатичних вогнищ.
Вивчено ефективність при кісткових метастазах РМЗ кількох препаратів з групи бісфосфонатів: етідроната, клодронату (бонефос), памидроната (ареду) і золедронат (Зомета) - представника третього покоління бісфосфонатів. Ведуться дослідження ще одного препарату цієї групи - Бондронату. Унікальною властивістю всіх бісфосфонатів є здатність пригнічувати кісткову резорбцію, проте протіворезорбціонная активність різних препаратів має суттєві відмінності. Наприклад, Зомета має в 10 разів більш високу активність у порівнянні з памідронат, і в 100 разів - порівняно з бонефос.
Остеолітичні ушкодження характеризуються високими показниками кісткової деструкції і розвитком ряду ускладнень, таких як переломи, компресії, здавлення спинного мозку або його корінців, болю. Нерідко ускладненням є і гіперкальціємія. Серед хворих на РМЗ протягом усього періоду хвороби гіперкальціємія зустрічається в 18-40% випадків і розвивається, як правило, на пізніх етапах хвороби, при великому кістковому метастазуванні.
Міжнародним стандартом потязі гіперкальціємії є терапія БІСФОСФОНАТІВ-ми. До останнього часу найбільш часто використовувався памідронат (ареду) в дозі 60-90 мг. З появою Зомети перевагу потязі гіперкальціємії віддається цього препарату. У порівняльному дослідженні було показано, що нормалізація рівня кальцію в крові на 4-й, 7-й і 10-й дні спостерігається у 33,3%, 63,6% і 69,7% хворих, які отримували 60-90 мг памидроната і відповідно у 45,3%, 82,6% і 88,4% при введенні 4 мг Зомети. У ці ж терміни відбувається і купірування клінічних проявів гіперкальціємії, ефект нормалізації кальцію зберігається тривалий час. При поновленні гіперкальціємії можливе проведення повторних курсів лікування бісфосфонатами.
Rosen I.S. і співавт. наводять дані по дослідженню III фази Зомети в порівнянні з памідронат потязі кісткових метастазів РМЗ і множинної мієломи у 1122 хворих. У дослідженні брали участь 248 міжнародних центрів. Ефективність лікування кісткових метастазів 2-годинний інфузією 90 мг памидроната і 15-хвилинним внутрішньовенним введенням 4 мг Зомети кожні 4 тижні протягом року виявилася приблизно однаковою за такими показниками, як число хворих з виниклими кістковими ускладненнями (44% і 46%), медіана часу до першого кісткового ускладнення - 363 і 373 дні. При продовженні спостереження до 25 місяців виявилося перевага Зомети у зниженні ризику виникнення ускладнень кісткових метастазів на 20% в порівнянні
з групою хворих, які отримували памідронат. Крім того, Зомета проявляє ефективність у хворих на РМЗ не тільки з остеолітичними метастазами, але і при наявності остеобластичного компонента при метастазах змішаного характеру.
В результаті застосування бісфосфонатів у хворих на РМЗ з множинними метастазами в кістки спостерігається істотне зменшення больового синдрому, патологічних переломів кісток, поліпшення самопочуття і підвищення показників, що характеризують якість життя пацієнта. Однак поки немає відомостей про збільшення тривалості життя. Разом з тим застосування бісфосфонатів не виключає можливість одночасного використання протипухлинних препаратів: хіміотерапевтичних засобів, ендокринної терапії, а також локальної променевої терапії. У комбінації зі стандартною протипухлинною терапією бісфосфонати сповільнюють прогресування кісткових метастазів, стабілізують наявні зміни, сприяють розвитку в цих областях остеосклерозу і зниженню кількості різних ускладнень кісткових метастазів.
Разом з тим включення бісфосфонатів в комплекс лікування хворих на РМЗ з ускладненнями кісткових метастазів не збільшує вартості медичної допомоги ні в поєднанні з хіміотерапією, ні в поєднанні з гормонотерапією. Навіть навпаки - знижує загальну вартість медичної допомоги за рахунок скорочення потреби в додаткових паліативних засобах: анальгезирующих, наркотичних, променевої терапії, паліативних хірургічних втручаннях та ін.
Таким чином, можна зазначити, що в клінічній практиці бісфосфонати в лікуванні метастазів РМЗ в кістки цілком обґрунтовано знаходять досить широке поширення.
Крім того, розгорнуті дослідження і з вивчення можливості профілактики виникнення кісткових метастазів за допомогою бісфосфонатів, зокрема Зомети при РМЗ, а також у хворих на рак передміхурової залози.
Предклініческіх дослідження бісфосфонатів дозволяють припустити, що крім дії на остеокласти і кісткову резорбцію вони володіють і деякої протипухлинну активність і можуть пригнічувати метастатический процес. Дослідження in vitro з інкубації клітин РМЗ, простати, мієломи з бисфосфонатами виявили зниження виживаності пухлинних клітин, зокрема РМЗ. Найбільшу активність проявляли азотсодержащие бісфосфонати - Зомета і памідронат в порівнянні з клодронат. Пригнічення розмноження клітин відбувалося за допомогою апоптозу, клітинного некрозу та / або цітостаза.
Відзначено зниження кількості тих, що вижили клітин і збільшення числа клітин вапоптозе. При культивуванні клітин РМЗ у присутності Зомети і паклітакселу пригнічення пухлинного росту було більш вираженим, ніж з кожним з цих препаратів окремо, що може свідчити про синергізмі апоптозної активності з протипухлинними препаратами.
Встановлено також інгібування росту клітин ендотелію, индуцируемого ростовими факторами, з чим пов'язують можливий антіангі-Оген ефект Зомети.
Таким чином, протипухлинний потенціал бісфосфонатів може складатися з цитотоксического або цитостатичної дії, індукції апоптозу в клітинах пухлини, а також впливу на процес метастазування і ангіогенез.
У клініці розпочато міжнародне кооперированное дослідження з вивчення можливостей Зомети в профілактиці метастазування в кістки РМЗ і простати з передбачуваним включенням 5000 хворих.
Застосування бісфосфонатів можливо також при ендокринної терапії РМЗ, так як вони можуть сприяти профілактиці зниження кісткової щільності або підвищенню її при розвилася остеопении. В експериментальних дослідженнях було показано, що Зомета зберігає кісткову масу, архітектуру кістки і фортеця її у естрогендефіцітного тварин.
На закінчення слід підкреслити, що бісфосфонати відіграють важливу роль в комплексному лікуванні РМЗ, і показаннями до їх застосування можуть бути: наявність кісткових метастазов- профілактика метастазування в кістки- запобігання остеопенії. Застосовувані в клініці азотсодержащие бісфосфонати памідронат і Зомета високо ефективні також при гіперкальціємії. Обидва препарати добре стерпні і не викликають серйозних ускладнень. Перевагу в більшості випадків висловлюється на користь Зомети. Зомета більш зручна у застосуванні в порівнянні з памідронат. Час інфузії Зомети становить 15 хвилин, в той час як тривалість введення памидроната становить не менше 2 годин. Пацієнти, які отримували послідовно обидва препарати, віддають перевагу Зомет.
Найцікавіші новини