Стандарти лікування дисемінованого РМЗ з метастазами в кістки мало відрізняються від лікування запущеного РМЗ з іншими метастазами.
Терміни життя хворих з метастазуванням по кістках досить тривалі - від 24 до 52 місяців. Одночасне розвиток екстраскелетних метастазів (легені, печінка) різко погіршує прогноз.
Як показує практика, об'єктивний лікувальний ефект при лікарської терапії поширеного РМЗ досягається порівняно часто, в той же час частота об'єктивного ефекту при кісткових метастазах нижче. Ефективність ендокрінотерапіі кісткових метастазів РМЗ становить у середньому 31%, а ефективність хіміотерапії не перевищує 50%.
Велика стійкість до лікування кісткових метастазів з'ясовна більшою пристосованістю до виживання метастазів РМЗ в кістковій тканині.
Дослідження патофізіології кісткових метастазів РМЗ на прищеплений клітинних лініях і на тварин цілком задовільно пояснюють більш високу стійкість метастазів до лікування, хоча інтерпретація отриманих даних дещо обмежена при екстраполяції на організм людини. Розвиток метастазів у кістки різко знижує якість життя і часто призводить до серйозних ускладнень, таких як больовий синдром, патологічні переломи, неврологічні порушення, гіперкальціємія.
З іншого боку, пацієнти з метастазами в кістки мають досить велику виживання, що диктує необхідність розвитку якісної підтримуючої терапії, спрямованої на профілактику розвитку кісткових ускладнень.
Поява бифосфонатов значно розширило можливості лікарів у наданні дієвої допомоги хворим з подібними ускладненнями.
Біфосфонати - аналоги пірофосфату - інтенсивно накопичуються в ділянках остеолізу кістки, знижують активність остеокластів і блокують остеокластстімулірующую функцію остеобластів. Препарати цієї групи використовують для лікування і профілактики больового синдрому, профілактики патологічних переломів. Біфосфонати - клас хімічних сполук, що є С-зміщенням аналогом пірофосфор-ної кислоти, основні відмінності між якими представлені в бічному ланцюзі. Біфосфонати I покоління відрізняються від бифосфонатов II і III поколінь відсутністю в бічному ланцюзі атома азоту. Спільною для всіх бифосфонатов є здатність зв'язуватися з новоутвореним неорганічним матриксом кістки в зонах реактивного кісткоутворення (при переломах, запаленні, розвитку метастазів).
До механізмів дії бифосфонатов можна віднести:
• пряма дія на зрілі остеокласти, що зменшує їх резорбционную активність;
• затримку дозрівання остеокластів;
• зменшення продукції ІЛ-6 та ІЛ-1;
• апоптоз остеокластів;
• антиангіогенних ефекти (блокування матриксних металопротеїназ);
• блокування росту пухлинних клітин (вплив на проліферацію, стимуляція апоптозу);
• потенцирование протипухлинної дії цитостатичних лікарських засобів.
Активність бифосфонатов порівнюють з найпершим синтезованим і введенням в клінічну практику препаратом - етідронат.
У клінічних дослідженнях ефективність бифосфонатов визначають за здатністю запобігати «скелетні ускладнення»: патологічні переломи, епізоди гіперкальціємії і кісткові ускладнення, що вимагають променевої терапії або хірургічних втручань на кістки.
Клодронат
Перше повідомлення про ефективність клодронату у порівнянні з плацебо у хворих з метастазами в кістки РМЗ було опубліковано Paterson et al. ще в 1993р. Авторами було показано зниження числа епізодів гіперкальціємії і вертебральних переломів у порівнянні з плацебо. Відмінностей у частоті невертебральних переломів і кількості сеансів променевої терапії з приводу больового синдрому отримано не було.
Памідронат
Іншим визначальною подією стало створення бифосфонатов, що мають нітрогрупу в своїй бічного ланцюга. До них відносяться памідронат, Бондронат і золедронат, які в даний час є найбільш ефективними препаратами.
Дослідження памидроната 90 мг 2:00. інф. в порівнянні з плацебо, проведені Hortobaguyi G. (1998) і Theriault R. (1999), показали зменшення числа «скелетних ускладнень» у 751 хворого з метастазами в кістки РМЗ.
Отримані дані дозволили рекомендувати застосування памидроната при метастази в кістки раку молочної залози.
З цього моменту нові біфосфонати могли порівнюватися вже тільки з памідронат, так як при наявності метастазів у кістки цей препарат став обов'язковим компонентом лікування. Однак до моменту вироблення цих рекомендацій закінчувалося вивчення ефективності ще двох бифосфонатов - Бондронату і золедронат.
Золедронат
У 2001 р були опубліковані дані 2 досліджень в порівнянні ефективності золедронат і памидроната при кісткових метастазах РМЗ | 33 |. Rosen L. et al. показали перевагу золедронат у зменшенні числа скелетних ускладнень (патологічних переломів, променевої терапії на кістки і хірургічних втручань) перед памідронат у 1648 хворих. У звичайні критерії ефективності не була включена гіперкальціємія. Однак під час дослідження було виявлено значне збільшення кількості випадків нефротоксичности при застосуванні дози Зомети 8 мг, і надалі всі пацієнти отримували 4 мг препарату. В даний час 8 мг золедронат не рекомендоване до застосування у зв'язку з даним ускладненням.
Ібандронат
За результатами дослідження з порівняння ефективності 2 мг і 6 мг внутрішньовенної форми Бондронату проти плацебо у 466 хворих було визначено значуще зниження числа «скелетних ускладнень» і зменшення больового синдрому. Було визначено практично повна відсутність серйозних побічних ефектів під час лікування протягом 24 місяців порівняно з плацебо. Додатково було доведено значне зниження остеолізу при визначенні динаміки остеолітичних маркерів (піридинолін і Дезоксипіридинолін). Особливо цікавим було спостереження про придушення остеолізу на тлі лікування Бондронатом навіть на тлі прогресування кісткових метастазів.
При застосуванні пероральної форми препарату в дозах 20 мг і 50 мг щодня проти плацебо було отримано достовірне зниження числа скелетних ускладнень, зменшення больового синдрому, більш пізній час розвитку скелетних ускладнень.
У США в даний час для лікування метастазів у кістки рекомендовані памідронат і Зомета, проте в Європі та інших країнах поряд з цими препаратами до застосування також дозволені Бондронат і клодронат.
З урахуванням частоти розвитку кісткових метастазів при РМЗ протягом останніх років проведені дослідження з використання бифосфонатов в ад'ювантної терапії після радикальної операції.
Перші дані при використанні клодронату дали суперечливі результати, що може бути пояснено методологічними проблемами. Однак два дослідження показали лікувальне значення клодронату.
Дослідження Diel IJ, опубліковане в 1998 р і в 2000р. (5-річне спостереження), показало перевагу у хворих, які отримували пе-рорально клодронат в дозі 1600 мг на день протягом 2 років, стосовно частоти виникнення рецидиву хвороби в кістках (14% і 24% відповідно-р = 0,044), зниження частоти розвитку вісцеральних метастазів (17% і 26% відповідно-р = 0,091) і загальної 5-річної виживаності (91% і 77% відповідно-р = 0,002).
Більш широке дослідження Powles Т. (2002), що включало в себе 1069 хворих, показало, що під час прийому клодронату зазначалося значуще зниження частоти кісткових метастазів (2,3% і 5,2% відповідно-р = 0,016), однак протягом 5 років спостереження це розходження нівелювалося (12% і 15% відповідно-р = 0,107). Відмінностей у частоті вісцеральних рецидивів також не було виявлено при спостереженні протягом 5 років (17 і 20% відповідно-р> 0, 05). Проте загальна 5-річна виживаність була значимо краще в групі, що отримувала клодронат (82% і 76% відповідно-р = 0,047).
В даний час проводиться 2 дослідження по ад'ювантноїтерапії біфосфонати.
Одне - NSABP В34, в якому планується набір 2400 пацієнток, які отримують клодронат або плацебо. В іншому дослідженні (North American Intergroup, S0307) клодронат порівнюється з ризедронат і золедронат в ад'ювантному режимі.
Таким чином, на сьогоднішній день на рівні практичних рекомендацій твердо встановлено, що біфосфонати повинні бути обов'язковим компонентом лікування при розвитку метастазів у кістки РМЗ. Найбільш ефективними препаратами цієї групи є золедронат, памідронат і ібандронат (внутрішньовенної та пероральної формах).
Найцікавіші новини