Процес розвитку метастазів можна представити у вигляді змінюють один одного етапів:
Загальні (з первинної пухлини в кровотік)
• інвазія;
• інтравазаціі;
• міграція по кровотоку;
• захист від імунних впливів.
Специфічні (пов'язані з кістковим мікрооточенням)
• фіксація на ендотелії синусів кісткового мозку;
• захист від імунних впливів;
• екстравазація з синусів кісткового мозку;
• взаємодія з клітинами кісткового мозку;
• фіксація на кістковому матриксі;
• взаємодія з остеобластами;
• взаємодія з остеокластами;
• руйнування кісткового матриксу;
• проліферація.
Спочатку ракова клітина шунтирует мале коло кровообігу через венозно-вертебральні сплетення Batsona. Потрапила в капіляри кісткового мозку клітина легко мігрує в кістку у зв'язку з відсутністю базальної мембрани в цих капілярах. При подальшому розвитку метастатичного емболу відбувається експресія паракрінних факторів, серед яких особливе значення має паратіреоідподобний гормон (ПТПГ), стимулюючий резорбцію кістки. Резорбція кістки відбувається не прямо, а опосередковано. Рецептори до ПТПГ знаходяться на остеобластах, які, в свою чергу, за допомогою виділення интерлейкинов, колонієстимулюючого фактора макрофагів та інших факторів активізують остеокласти і клітини-попередники.
В даний час ПТПГ і М-КСФ вважаються двома основними факторами, відповідальними за ріст метастазів в кістки і розвиток остеолітичних вогнищ. При впливі клітин РМЗ на клітини-попередниці остеокластів вони починають активно секретувати ІЛ-6, який активізує зрілі остеокласти.
Відзначено продукція клітинами РМЗ речовин, що сприяють її закріпленню і зв'язуванню з кістковим матриксом. Зокрема, пухлинні клітини продукують кістковий сіалопротеін (КСП), характерний для кісткового матриксу. В даному випадку КСП виступає какліганд, зв'язуючись зі специфічними рецепторами ендотелію судин кісткового мозку і сприяючи ангіогенезу в метастазах. Відзначений його високий рівень в клітинах «остеотропних» пухлин (РМЗ, простати, легенів, нирки) і найнижчий - у пухлинах, порівняно рідко метастазують в кістки. На додаток клітини РМЗ здатні синтезувати також і ін-гегріновие молекули, що забезпечує їх адгезію на кістковому матриксі.
Відзначено здатність клітин РМЗ секретировать катепсини С, який в нормі є протеазой, характерною для остеокластів.
Іншим важливим речовиною, продукція якого визначає розвиток метастазів в кістки, є паратіреоідподобний гормон (ПТПГ).
ПТПГ був відкритий в результаті пошуку факторів, секретується пухлинними клітинами в кров і є причиною найбільш частого метаболічного порушення при онкологічних захворюваннях - гіперкальціємії.
В даний час досліджується роль ПТПГ у розвитку гіперкальціємії як причинного фактора метастазування (зокрема, в кістки) в розвитку остеолізу при метастази, значення ПТПГ в норматьних умовах.
До теперішнього часу ПТПГ виділений з клітин РМЗ, раку сечового міхура, плоскоклітинного раку легені, раку нирки, тобто пухлин, найбільш часто ускладнюються розвитком гіперкальціємії. Клітини РМЗ секретируют ПТПГ в 50-60% випадків. При системному введенні ПТПГ відтворювалося більшість ефектів гіперкаль-ціеміі і первинного гіперпаратиреоїдизму - підвищення вмісту кальцію, фосфатурия, підвищення екскреції циклічного АМФ, підвищення канальцевої реабсорбції кальцію, посилення активності остеокластів і підвищення продукції вітаміну Dv У той же час в дослідах на тваринах з перевитими пухлинами, продукувати ПТПГ, введення антитіл до ПТПГ неповністю нівелювало гиперкальциемію, що вказувало на участь у патогенезі інших механізмів.
Особливістю є те, що клітини пухлини самі мають рецептори до ПТПГ, і, відповідно, ПТПГ грає не тільки паракринного роль в кістковій тканині, але й аутокрінную, виступаючи в ролі фактора росту пухлини. Причому в нормальній тканині молочної залози рівень рецепторів в одному дослідженні був 33,9 фмоль (12-92,7), в первинної пухлини -60,0 фмоль (33,1 - 130,3), в кісткових метастазах - 12 636,2 фмоль (979 - 162 932,9). Тобто пул клітин, що мали надвисокий рівень рецепторів до ПТПГ, був найкращим чином пристосований до зростання в оточенні кісткової тканини. Якщо секреція ПТПГ виявляється в 60% в первинної пухлини, то в кісткових метастазах - в 92%, в той час як в вісцеральних метастазах - тільки в 17%. Також відзначена пряма кореляція рівня рецепторів до ПТПГ з рівнем рецепторів до естрогенів. Немає залежності рівня рецепторів від стадії захворювання, віку пацієнтів, уражене ™ регіонарних лімфовузлів. Цікаво, що підвищений рівень секреції ПТПГ поєднувався з підвищеним ризиком розвитку кісткових метастазів, але поліпшував прогноз для виживання (10-річна виживаність склала 81% проти 51% при низькому рівні ПТПГ).
У роботі Сагтоп et al. (2001) оцінювався рівень продукції і наявність рецепторів до ПТПГ. У матеріалах пухлини, отриманих після операції, у 17 з 18 хворих виявлена продукція ПТПГ, і у 11 з 18 - рецептори до цього пептиду. Експресія ПТПГ-рецепторів виявлялася у 3 з 4 хворих, у яких досліджували пухлинну тканину з метастазів. Таким чином, зазначено, що і пептид, і рецептори до нього можуть продукуватися одночасно і що ПТПГ відіграє важливу аутокрінную роль у розвитку метастазів. Аналогічні висновки можна зробити і з роботи Downey et al., Виконаної на клітинної лінії MCF-7 РМЗ. Клітини продукували ПТПГ і рецептори до нього і проліферіровать при додаванні Веред паратгормонподобного пептиду, що вказувало на роль ПТПГ як на фактор росту пухлини.
Кісткові метастази РМЗ, продукуючи ПТПГ, впливають на рецептори до ПТГ, розташовані на остеобластах. Ті, в свою чергу, збільшують секрецію М-КСФ, активуючи остеокласти і посилюючи їх проліферацію з клітин-попередниць. Руйнування кісткової тканини супроводжується виділенням різних факторів росту, що стимулюють ріст пухлини.
У дослідах на мишах відзначена в 2,5 рази більша концентрація ПТПГ в аспіраті зі стегнових кісток з остеолітичними метастазами, ніж у плазмі, що вказує на його роль як місцевого медіатора остеолізу. У роботі, проведеної Yin et al., Використовувалася клітинна лінія MDA-МВ-231 (найбільш часто використовувана при вивченні ПТПГ). Клітини вводили в ліве передсердя у мишей, і через деякий час у них відзначали появу остеолітичних метастазів. Для визначення ролі ПТП Г в появі метастазів у кістки використовували моноклональні антитіла проти ПТПГ.
Через 10 днів після початку введення ПТПГ - AT в групі, що отримувала моноклональні антитіла, розміри і кількість остеолітичних метастазів були значно менше, ніж у контролі. Також було відзначено зменшення кількості остеокластів в осередках ураження у цієї групи в порівнянні з контролем. Не менш важливо, що тривалість життя в групі мишей, яким проводили імунізацію, була значно вищою, ніж у контролі.
Як зазначалося вище, ПТПГ здатний підвищувати секрецію остеобластами М-КСФ. У свою чергу, і самі клітини пухлини секретують М-КСФ і мають рецептори до нього, тим самим стимулюючи проліферацію і збільшення активності остеокластів безпосередньо.
В даний час ПТПГ і М-КСФ вважаються двома основними факторами, відповідальними за ріст метастазів в кістки і розвиток остеолітичних вогнищ.
При впливі клітин РМЗ на клітини-попередниці остеокластів вони починають активно секретувати ІЛ-6, який активізує зрілі остеокласти.
У свою чергу, остеобласти можуть секретувати трансформуючий фактор росту pi, який викликає утворення на клітинах пухлини (досліджувався рак простати) інтегрінових рецепторів, здатних зв'язуватися з колагеном I типу (кістковим сіалопротеіном), що забезпечує адгезію клітин раку на кістковому матриксі.
Відзначено певна роль клітин ендотелію судин кістки у формуванні літичних вогнищ. Була виявлена їх здатність продукувати ІЛ-11 у відповідь на стимуляцію їх фактором некрозу пухлини, деякими іншими цитокінами, які виділяються пухлинними клітинами і утворюються при руйнуванні кісткового матриксу. ІЛ-11, в свою чергу, посилює остеокластогенез і пригнічує синтетичну активність остеобластів.
При дослідженні на клітинах раку простати, при якому формуються в основному остеобластичні метастази, був виявлений фактор, названий «ендотелії-1», який, можливо, відповідальний за активацію остеобластів з подальшим підвищенням синтетичної активності і підвищеним формуванням кісткового матриксу. Порівняння рівня секреції трансформуючого фактора росту (3 I і II, інсуліноподоб-ного фактора росту I і II, ендотеліну-1 в клітинних лініях ZR-75-1 (рак простати) і MDA-231 (РМЗ) виявило різницю тільки для ендотеліну-1 .
Вивчаються такі фактори, що призводять до метастазірова-нию, як Е-кадгерінов, який є глікопротеїном, відповідальним за міжклітинні зв'язки. Низький рівень його експресії клітинами РМЗ поєднувався з високою здатністю до метастазування.
Все більша увага у вивченні патогенезу метастазів РМЗ в кістки приділяється матричним металлопротеиназ (ММП), групі ферментів, що містяться в нормі на клітинах ендотелію судин і включають до складу своєї молекули атом Zn2 +. У нормі ці ферменти знаходяться в неактивному стані в ендотелії судин.
З'ясовано здатність клітин РМЗ синтезувати ММП-9 (желатинази Б) і ММП-2, які відповідальні за посилення проникнення клітин з первинної пухлини в кровотік і за екстравазацію пухлинних емболів в кістки, а також за посилення активності остеокластів. При руйнуванні кісткового матриксу виділяється тканинної інгібітор ММП (ТІ-ММП). Ступінь участі у виникненні та розвитку метастазів у кістки була визначена в дослідженні на мишах і клітинних лініях MDA-231 зі звичайним рівнем експресії ТІ-ММП і культурі клітин з гіперекспресією ТІ-ММП.
Було виділено 4 групи мишей, яким вводили:
1. клітини MDA-231 без експресії тканинного інгібітора ММП;
2. клітини MDA-231 без експресії тканинного інгібітора ММП і одночасно Бондронат;
3. клітини MDA-231 з гіперекспресією тканинного інгібітора ММП;
4. клітини MDA-231 з гіперекспресіей тканинного інгібітора ММП і одночасно Бондронат.
При оцінці результатів було з'ясовано, що в першій групі розвивалися множинні літичні метастази в кістки. У другій і третій групах кількість метастазів було набагато менше, а в четвертій метастази не визначались радіологічними і ізотопними методами.
Тривалість життя мишей значно збільшувалася в третій і четвертій групах. Результати показали, що придушення активності ММП і кісткової резорбції показує нові напрямки в пошуку засобів для лікування хворих.
Таким чином, можна зазначити, що формування кісткових метастазів - досить складний процес, який здатний підтримувати сам себе, і розуміння механізмів взаємозв'язку між клітинами пухлини, клітинами кісткової тканини і кістковим матриксом, можливо, вкаже нам на засоби, якими можна найбільш ефективно перешкодити формуванню кісткових метастазів, виділити групи ризику розвитку метастазів у кістки і, відповідно, змінити лікувальну тактику у таких хворих.
З іншого боку, можна відзначити, що при дослідженні спектра секретується речовин клітинами первинної пухлини, метастазами тієї ж пухлини в кістки і в інші органи він дуже різний. Це вказує на те, що, можливо, існують різні пули пухлинних клітин, з різною тропностью до різних органів в одній і тій же пухлини, що обмежує дослідження патофізіології кісткових метастазів, грунтуючись на даних, отриманих при біопсіях метастазів іншої локалізації.
На закінчення можна відзначити, що формування кісткових метастазів при РМЗ являє собою багатоетапний процес і включає в себе як механізми, загальні для розвитку метастазів, так і специфічні для розвитку метастазів у кістки. Основне значення надається спектру речовин, які здатна секретувати клітина пухлини.
Ступінь експресії факторів, що впливають на костеобразование, обумовлює і ступінь реконструкції нової кісткової тканини. Вона буває, очевидно, дуже різною, оскільки в результаті ми отримуємо абсолютно різні варіанти метастазів.
З анатомо-рентгенологічної точки зору метастази в кістки поділяються на два варіанти: остеокластичної (литические) і остеоб-ластіческіе (склеротичні). Однак часто зустрічаються змішані форми, є поєднанням обох варіантів і представляють, по суті справи, фази одного і того ж основного процесу.
Остеокластичної метастази характеризуються переважним зникненням кісткової тканини, замещаемой зростаючим пухлинним клоном. У цьому випадку реактивне кісткоутворення проходить переважно на периферії клону, та й то не завжди добре виражено. Навпаки, при остеобластіческіх метастазах кісткова реакція сильно виражена, щільність утворюється кісткової тканини може бути вище звичайної. Найчастіше обидва процеси знаходяться в стані зразкового рівноваги, сильно розрізняється в різних місцях зони пухлинного ураження, що призводить до утворення змішаного метастазу.
Найцікавіші новини