Незважаючи на те, що індукція суперовуляції як метод лікування безпліддя широко застосовується в клінічній практиці більше 30 років, досі залишається нез'ясованим питання про вплив цього методу лікування на розвиток змін молочних залоз. Це питання стало ще більш актуальним у зв'язку із застосуванням методів ДРТ.
Питання про додаткове канцерогенну дію супра-фізіологічних рівнів естрогенів (при стимуляції яєчників в програмах допоміжних репродуктивних технологій) зараз залишається відкритим.
Використовуючи Cambridge Medline System, за останні 15 років нам вдалося виявити три повідомлення про можливий зв'язок овариальной стимуляції і РМЗ. У першому з них говорилося про виникнення карциноми молочної залози у 34-річної англійки після 2 невдалих спроб екстракорпорального запліднення з переносом ембріонів (ЕКЗ-ПЕ) в порожнину матки (за 2 і 6 міс. До захворювання). Стимуляція овуляції проводилась кломифенцитрат і ФСГ за стандартною методикою. Жінка страждала первинним трубним безпліддям, не мала сімейного анамнезу РМЗ, протягом 9 років до спроб ЕКО-ПЕ приймала оральні контрацептиви. Після кожної спроби стимуляції пацієнтка протягом 6-8 тижнів. відзначала збільшення молочних залоз.
В операційному матеріалі була виявлена низкодифференцированная карцинома протоки молочної залози. Рецепторів до естрадіолу і прогестерону виявлено не було. У дискусії автори припускають, що можливою причиною РМЗ міг бути підвищений при оваріальної стимуляції рівень естрадіолу (приблизно в 10 разів у порівнянні з природним циклом). В іншому повідомленні йдеться про випадок РМЗ II стадії у 41-річної жінки, яка у віці 36 років перенесла 3 невдалі спроби ЕКО-ПЕ, а в 40 років народила дитину після вдалої спроби. У даної пацієнтки мати і бабуся хворіли на РМЗ до 50 років, бабуся матері і її сестра померли до 50-річного віку від раку яєчника. Автори повідомляють про но-сітельство даною сім'єю гена BRCA1 і відзначають можливий зв'язок більш раннього, ніж у родичів, початку захворювання з овариальной стимуляцією і вагітністю.
Слід згадати статтю ізраїльських авторів, в якій повідомляється, що за 10 років роботи клініки лікування безпліддя у 16 з 916 жінок, які звернулися за допомогою у віці до 48 років, розвинувся РМЗ. Автори відзначають, що всі хворі пацієнтки піддавалися тривалій овариальной стимуляції. У 13 з 16 хворих в клітинах пухлини були виявлені рецептори до естрадіолу, що, на думку авторів, може свідчити про зв'язок між виникненням пухлини і попередньої стимуляції овуляції (Ginsburg J. et al., 1995).
У роботі австралійських авторів повідомляються результати спостереження за 5564 жінками, яким з 1978-го по 1992 рік проводилася оваріальна стимуляція в програмі ЕКЗ-ПЕ. Тривалість спостереження за пацієнтками становила від року до 15 років. При порівнянні очікуваних і спостережуваних частот виникнення РМЗ і раку яєчників не було виявлено підвищення частоти виникнення РМЗ, тоді як в 1,7 рази підвищувався ризик виникнення раку яєчників. Дана робота є на поточний момент єдиною спробою виявити статистичну залежність між виникненням РМЗ і оваріачьной стимуляцією.
Застосування індукторів овуляції в методах ДРТ ламає нормальні механізми відбору і дозрівання яєчникових фолікулів. Рівень естрадіолу в фолікулінову фазу стимульованого менструального циклу в кілька разів вище, ніж у спонтанних циклах, і зберігається таким протягом тривалого часу. Індукція овуляції веде до збільшення числа клітин гранульози і, як наслідок, до підвищення рівня сироваткового прогестерону, який в 5-7 разів перевищує такий у жінок при фізіологічному менструальному циклі. Застосування індукторів суперовуляції в програмах ЕКЗ призводить до збільшення числа жінок з надмірним рівнем естрогену, що розглядається як можливий етіопатогенетичний фактор розвитку патології молочних залоз.
До індукторів овуляції відносяться препарати, що безпосередньо впливають на фолікулярний апарат яєчників.
Першим і найбільш поширеним з них став кломифенцитрат, який, будучи антіестрогеном конкурентного типу, викликає підвищення рівня ендогенних го--надотропінов (ФСГ і Л Г) і тим самим стимулює ріст і розвиток фолікулів. Кломифена цитрат має здатність зв'язуватися з рецепторами естрогенів на всіх рівнях репродуктивної системи: в органах-мішенях, яєчниках, гіпофізі, гіпоталамусі і екстрагіпоталаміческіх структурах. Він займає рецепторні місця в тканинах, конкуруючи з наявними в організмі власними естрогенами і не надаючи специфічного дії на клітину. При прийомі препарату біологічний ефект в тканинах проявляється різким зниженням концентрації естрадіолу, що прийнято позначати як антиестрогенна дію. Падіння концентрації естрадіолу за принципом зворотного зв'язку викликає посилення секреції ГнРГ, який стимулює синтез гонадотропінів, в першу чергу ФСГ, аденогипофизом. ФСГ стимулює зростання і дозрівання фолікулів, отже, і синтез естрадіолу клітинами гранульози зростаючих фолікулів, дозволяючи кільком зростаючим фолликулам досягати преовуляторной стадії.
Застосування кломіфенцитрата призводить до відновлення овуляції у великої кількості хворих, однак частота настання вагітності залишається невисокою. Крім того, є значна група жінок, рефрактерних до цього виду лікування. Це обумовлено антиестрогенну ефектом кломіфенцитрата, який призводить до порушення фізіологічних параметрів цервікальногослизу і рецептивності ендометрію. Вважається, що навіть застосування максимальних доз кломіфенцитрата не дає бажаного підвищення рівня ендогенних гонадотропінів. До прямих индукторам овуляції відносяться препарати, одержувані із сечі жінок, що знаходяться в пери-та постменопаузі (людський менопаузальний гонадотропін - лМГ), що володіють активністю Л Г і ФСГ. Введення лМГ в ранній фолікулярній фазі менструального циклу забезпечує вступ до гонадотро-пінзавісімую фазу росту великої кількості фолікулів.
Наявність ФСГ в препаратах лМГ відіграє вирішальну роль у формуванні когорти розвиваються фолікулів і відборі лідируючих фолікулів. Л Г необхідний для синтезу естрогенів. У тека-клітинах під впливом Л Г виробляються андрогени - основний субстрат для подальшого синтезу естрогенів клітинами гранульози, який відбувається під впливом ФСГ.
При проведенні циклів індукції овуляції прямими індукторами в преовуляторний період рівень естрогенів збільшується в 10 разів, тому можна припустити їх вплив на розвиток патологічних змін у молочних залозах, обумовлених зміною гормонального фону при повторних циклах індукції овуляції.
У нашому дослідженні пацієнткам, що звернулися в Центр репродуктивної медицини м Красноярська для лікування безпліддя методом ЕКЗ, застосовані два основні протоколи стимуляції суперовуляції. Лікування по довгому протоколу починалося з кінця лютеїнової фази менструального циклу і передбачало застосування агоністів ГтРГ для досягнення десенситизации гіпоталамо-гіпофізарної системи. Стимуляція суперовуляції за коротким протоколу проводилася з використанням гонадотропінів з 1-2-го дня менструального циклу без попередньої десенситизации гіпоталамо-гіпофізарної системи агонистами ГтРГ.
У всіх пацієнток III групи (контрольної), стимульованих гонадотропінами з попередньою десенситизацією гіпофіза агоністами гонадотропін-рилізинг гормону (а-ГтРГ), при УЗД молочних залоз після проведеного лікування патології виявлено не було.
При ультразвуковому обстеженні молочних залоз жінок контрольної групи, стимульованих гонадотропінами без попередньої десенситизации гіпофіза, зміни по типу дифузної форми спостерігалися у 2 жінок (12,5%).
Після стимуляції гонадотропінами без попередньої десенситизации гіпофіза у 4 пацієнток (26,6%) I групи (з вузловою і кістозної формами мастопатії) спостерігалося поява нових вузлових або кістозних утворень або збільшення розмірів вже наявних.
При застосуванні агоністів ГтРГ з метою попередньої десенситизации гіпофіза у однієї жінки (5,5%) I групи діагностовано нове ущільнення тканини молочних залоз.
При обстеженні жінок II групи (з дифузною формою мастопатії) у двох (12,5%) спостерігалося поява кістозних утворень після стимуляції суперовуляції без попередньої десенситизации гіпофіза і ні в однієї жінки не змінилася ультразвукова картина стану молочних залоз після стимуляції суперовуляції з попередньою десенситизацією гіпофіза.
Таким чином, найбільше число вузлових форм після стимуляції суперовуляції розвинулося у жінок I групи, яким був застосований короткий протокол (26,6%), з'явилися нові вузлові утворення в молочних залозах або збільшилися в розмірах вже наявні вузли, в той час як при застосуванні довгого протоколу вузлові форми розвинулися тільки у 5,5% жінок.
У 12,5% жінок II групи, яким був застосований короткий протокол, на тлі дифузної мастопатії з'явилися вогнищеві освіти в структурі молочних залоз. При застосуванні довгого протоколу ні в однієї з жінок не з'явилося вузлових утворень в структурі молочних залоз за даними УЗ І.
Проведення лазерної флоуметрии у обстежуваних всіх груп дозволило отримати об'єктивні дані про стан мікроциркуляції в тканини молочних залоз.
Для вирішення питання про вплив проведеного лікування на стан мікроциркуляції тканини молочних залоз у жінок проводили повторне дослідження через 2-3 міс. після стимуляції суперовуляції.
У жінок контрольної групи не відзначалося достовірного зниження мікрокровотока, всі показники повернулися до нормального рівня у 85% пацієнток (рlt; 0,001).
У жінок I і II груп при стимуляції гонадотропінами без попередньої десенситизации гіпофіза зберігалося статистично достовірне уповільнення мікрокровотока в тканини молочних залоз у 60% обстежуваних (рlt; 0,05).
У жінок всіх груп дослідження під час піку естрогенів зазначалося статистично достовірне уповільнення кровотоку в тканини молочних залоз (рlt; 0,05).
У жінок II і III груп при стимуляції гонадотропінами без попередньої десенситизации гіпофіза зберігалося статистично достовірне уповільнення мікрокровотока в тканини молочних залоз у 60% обстежуваних (р> 0,05).
При стимуляції суперовуляції з попередньою десенситизацією гіпофіза агоністами ГтРГ лише у 20 і 17% жінок II і III груп відповідно зазначалося уповільнення мікроциркуляції в тканини молочних залоз (р> 0,05).
Використання лабораторних методів діагностики для раннього та своєчасного виявлення даної патології є однією з актуальних завдань сучасної медицини. Однією з таких методик може бути визначення инсу-ліноподобного фактора росту-I (ІПФР-1) в сироватці крові. Поруч досліджень встановлено, що ІПФР-1 викликає проліферацію епітелію. Після впливу прогестерону ефекти факторів росту проявляються отсроченно, причому між самими чинниками зростання існують взаємодії, які виражаються в зміні їх експресії і зв'язку з рецепторами. Різноспрямовано впливаючи на проліферацію, індуковані прогестероном чинники зростання, ймовірно, обумовлюють протилежні ефекти прогестерону на тканині. Відзначено, що надлишкова експресія чинників зростання може проявитися транзиторним зростанням проліферації з подальшим її пригніченням. У зв'язку з цим одним із завдань даного дослідження було вивчення рівня ІПФР-1 в сироватці крові до початку стимуляції суперовуляції і через 3 міс. після лікування.
Виявлений вході досліджень рівень ІПФР-1 в сироватці крові мав розкид в тривалому числовому діапазоні значень. При цьому показники у всіх досліджуваних групах перед стимуляцією суперовуляції нерозрізнялися один від одного. Для жінок контрольної групи були характерні середні значення для даного показника у відповідних статевовікових когортах - 27,3 ± 3,5 нг / мл, і всі визначені величини перебували в межах від 12 до 50 нг / мл.
У першій досліджуваній групі виявлені значення ИПФР-1 знаходилися в діапазоні від 12 до 65 нг / мл. Настільки широкий розкид показників пояснюється різним ступенем вираженості змін в молочних залозах і давності захворювання. Середнє значення виявилося рівним 29,9 + 3,8 нг / мл, що зовсім не відрізняється від аналогічного показника для групи контролю.
У другій досліджуваній групі виявлені значення ИПФР-1 знаходилися в діапазоні від 12 до 68 нг / мл. Середнє значення виявилося рівним 30,3 ± 9,6 нг / мл, що вірогідно не перевищує аналогічний показник для групи контролю. Аналізуючи наведені дані, стає видно, що значення І ПФР-1 в сироватці крові у жінок всіх досліджуваних груп статистично достовірно не відрізняються.
При визначенні ИПФР-1 в сироватці крові в динаміці через 2-3 міс. після стимуляції суперовуляції у жінок контрольної групи виявлені значення ИПФР-1 знаходилися в діапазоні від 24 до 68 нг / мл. Середнє значення виявилося рівним 42,8 нг / мл +7,9. Таке значення є достовірно відмінним від вихідного значення ИПФР-1 у жінок контрольної групи до початку стимуляції суперовуляції.
У жінок I групи дослідження при визначенні рівня ІПФР-1 через 2-3 міс. після проведеної стимуляції суперовуляції значення коливалися від 24 до 77 нг / мл. Середнє значення виявилося рівним 44,1 ± 8,8 нг / мл. Такий показник є достовірно відмінним від показника вихідного рівня ІПФР-1 у жінок I групи до стимуляції суперовуляції.
Виявлене значення ИПФР-1 у жінок II групи дослідження через 2-3 міс. після стимуляції суперовуляції коливалося від 24 до 68 нг / мл. Середнє значення склало 43,0 ± 11,9 нг / мл. Даний показник достовірно відрізняється від початкового рівня ІПФР-1 у жінок II групи до початку стимуляції суперовуляції.
Таким чином, у жінок всіх досліджуваних груп виявлено достовірно значуще підвищення рівня інсуліноподоб-ного фактора росту в сироватці крові (рlt; 0,05) через 2-3 міс. після проведеної стимуляції суперовуляції.
При порівнянні рівня ІПФР-1 у жінок через 2-3 міс. після стимуляції суперовуляції всіх досліджуваних груп немає достовірної відмінності (42,8- 44,1- 43,0 нг / мл відповідно). Однак роль інсуліноподібного фактору росту-1 в проліфе-ратівних процесах у тканині молочних залоз очевидна, що потребує подальшого вивчення.
Враховуючи можливі негативні ефекти коливань гормонів під час індукції овуляції здійснюються спроби розробити програми медикаментозної «захисту» молочних залоз. Так, наприклад, опублікований досвід застосування препарату Мастодинон в програмах ЕКЗ.
Найцікавіші новини