На сьогоднішній день не виявлено жодного специфічного фактора ризику розвитку даного захворювання, оскільки мастопатія - мультифакторное захворювання, пов'язане як з генетичними факторами, так і з факторами навколишнього середовища.
В даний час визначено значна кількість факторів, що сприяють виникненню і розвитку патології молочних залоз. До факторів підвищеного ризику належать:
• Спадковий фактор (наявність доброякісних і злоякісних новоутворень у родичів по материнській лінії).
• Нейроендокринні порушення (порушення нейрогуморальної складової репродуктивного циклу веде до активації проліферативних процесів в гормонально залежних органах, в тому числі в тканинах молочної залози).
• Вік старше 35 років.
• Штучне переривання вагітності (на самих ранніх термінах вагітності гормональний вплив викликає виражену перебудову залози, гіперплазію залозистого компонента) зупиняє проліферативні процеси в молочних залозах, в зв'язку з чим гіперплазована тканина піддається зворотному розвитку. Ці регресивні зміни протікають нерівномірно, розвиток залоз може придбати патологічний характер і з'явитися пусковим моментом для формування дифузних і вузлових мастопатії. Особливо негативно позначається переривання першої вагітності, а також неодноразові переривання.
• Ожиріння (відомо, що при поєднанні ожиріння з діабетом і артеріальною гіпертензією, ризик РМЗ підвищується втричі).
• Тривалий психічний стрес, який, як відомо, призводить до зміни секреторної функції ендокринних залоз.
• Пізня перша вагітність (після 30 років). Жінки, які народили двох дітей до 25 років, мають втричі менший ризик розвитку захворювань молочних залоз у порівнянні з народили тільки одну дитину.
• Відсутність, короткий (не більше місяця) або тривалий (більше року) період грудного вигодовування.
• Раннє менархе (до 12 років).
• Пізня менопауза (старше 55 років).
• Ендокринна безплідність (ановуляторне).
• Порушення менструального циклу (прогестерондефіцитного).
• Гінекологічні захворювання (міома матки, ендометріоз, гіперпластичні процеси ендометрія).
• Запальні захворювання молочних залоз (мастит) і травми молочних залоз в анамнезі.
Відомо, що дисгормональні захворювання молочних залоз часто зустрічаються у жінок, які страждають неврастенію, мають часті стреси, які призводять до зміни секреторної функції різних ендокринних органів.
Однак більш значуща роль відводиться гінекологічним захворюванням, таким як безпліддя, нейроендокринні синдроми, міома матки, ендометріоз та ін.
Є чітка кореляційна залежність особливостей формування патології молочних залоз від рівня і характеру гормональних порушень.
У виникненні та розвитку дисгормональних захворювань молочних залоз величезна роль відводиться стану гіпоталамо-гіпофізарної системи. Порушення нейрогу-моральної складової репродуктивного циклу веде до активації проліферативних процесів в гормонально залежних органах, в тому числі і в тканинах молочних залоз, які є мішенню для стероїдних гормонів яєчників, пролактину, плацентарних гормонів і, опосередковано, для гормонів інших ендокринних залоз організму. Вирішальна роль у розвитку мастопатії відводиться порушення співвідношення між естрогенами і прогестероном. Естроген впливають на розвиток сполучної тканини і проток. Очевидно, що це може призвести до проліферативним процесам в цих тканинах молочних залоз.
В даний час передбачаються три рівноцінних і не виключають один одного механізму пролиферативного дії естрогенів на молочну залозу:
• пряма стимуляція клітинної проліферації за рахунок взаємодії естрадіолу, пов'язаного естрогенним рецептором з ядерної ДНК;
• непрямий механізм - за рахунок індукції синтезу факторів росту, що діють ауто- або паракринно;
• стимуляція клітинного росту за рахунок негативного зворотного зв'язку, відповідно до якої естрогени нівелюють ефекти ингибирующих факторів росту.
Вплив естрогенів на клітинну проліферацію в тканинах молочної залози може здійснюватися також опосередковано - через фактори росту. Стимулюють проліферацію і диференціювання епітеліальних клітин молочної залози і гальмують апоптоз наступні чинники зростання і протоонкогени: епідермальний фактор росту (ЕФР) - інсуліно-подібні фактори росту типів I і II (ІПФР-1 і ИПФР-П) - а-трансформуючий фактор росту (а -ТФР) і протоонкогена-ни: c-foc, c-myc, c-jun.
Прогестерон впливає на зростання альвеол, часточок, приводячи до розвитку в них залізистої трансформації. Залежно від дози і тривалості впливу прогестерон потенційно може видозмінювати відповідь як нормальних, так і ракових клітин молочної залози на різних рівнях: за допомогою стимуляції продукції 17В-гідроксістероіддегідрогенази і естронсульфотрансферази, які швидко окислюють естрадіол в менш активний естрон і потім, пов'язуючи останній, перетворюють його в неактивний естрону сульфат дозрівання і диференціювання епітелію альвеол, який піддається подальшому клітинному деленію- down-регуляції естрогенних рецепторів в епітелії молочних залоз, що проявляється зниженням проліферації клітин, стимульованої естрогенамі- модуляції апаптоза клітин модулювання мітогенних протоонкогенов, таких як з-тус і c -foc.
Таким чином, поряд зі зниженням експресії рецепторів естрогенів, прогестерон зменшує локальний рівень активних естрогенів, обмежуючи тим самим стимуляцію проліферації тканин молочної залози.
Подібно естрогенів прогестерон також опосередковано впливає на клітинну проліферацію епітелію молочних залоз - через фактори росту. Так, він підвищує експерсс а-ТФР і ЕФР і знижує експерсс В-ТФР і ИПФР-1. Зазначені вище фактори переважно виробляються стромой молочної залози під впливом прогестерону. Встановлено, що ЕФР, а-ТФР і ИПФР-1 викликають проліферацію епітелію, в той час як В-ТФР інгібує її.
Після впливу прогестерону ефекти факторів росту проявляються отсроченно, причому між самими чинниками зростання існують взаємодії, які виражаються в зміні їх експресії і зв'язку з рецепторами. Різноспрямовано впливаючи на проліферацію, індуковані прогестероном чинники зростання, ймовірно, обумовлюють протилежні ефекти прогестерону на тканині. Відзначено, що надлишкова експресія чинників зростання може проявитися транзиторним зростанням проліферації з подальшим її пригніченням.
Неоднозначне дію прогестерону на тканини молочної залози також пов'язане з його впливом на А- і В-типи рецепторів прогестерону. Хоча обидва типи рецепторів зв'язуються з прогестероном, функціональна активність їх різна. У той час як В-тип забезпечує вплив прогестерону на клітку, А-тип супрессірует його активність. У різних тканинах-мішенях прогестерону співвідношення різних типів рецепторів може визначати чутливість цих тканин до дії даного гормону. Встановлено, що в нормі співвідношення цих двох типів рецепторів рівне, однак при развитиии диспластических процесів у молочній залозі в її тканинах починає переважати один тип рецепторів, забезпечуючи тим самим чутливість молочної залози до впливу прогестерону, причому співвідношення двох типів рецепторів варіює у різних пацієнток.
Таким чином, однією з провідних причин патології молочних залоз є прогестерондефіцитного стан (абсолютна або відносна гіперестрогенія), що приводить до зміни співвідношення сполучнотканинного і залозистого компонентів, а потім - проліферації.
Роль прогестерондефіцитного станів в генезі захворювань молочних залоз добре простежується при синдромі полікістозних яєчників (СПКЯ) - захворюванні, що характеризується стійкою олігоменореєю, ановуляцією, Гирсу-тизм, ожирінням, безпліддям. У переважної більшості хворих в структурі молочних залоз превалюють ін-волютівние зміни, які можуть проявлятися у вигляді тотальної жирової трансформації або фіброзно-жирової перебудови. Різко виражений аденоз в молочних залозах визначається в рідкісних випадках, коли СПКЯ поєднується з однією з форм гіперплазії ендометрія.
У жінок, що страждають СПКЯ, при застосуванні прямих індукторів овуляції, у поєднанні з агоністами гонадотропних рилізинг-гормоновдля підвищення ефективності лікування безпліддя, стан молочних залоз поліпшується.
Роль яєчникових гормонів у формуванні патології молочних залоз особливо чітко простежується у хворих, що страждають гіперпластичними захворюваннями геніталій (статевих органів), до яких відносяться різні за клінічними проявами патологічні процеси, такі як міома матки, ендометріоз, рецидивуюча гіперплазія і поліпоз ендометрію. Саме у цієї групи жінок розвиваються найбільш виражені патологічні зміни в молочних залозах.
Особливе місце серед захворювань геніталій, у зв'язку з її частотою, займає міома матки. У репродуктивному віці захворювання зустрічається в 10-30%. Патологічні зміни в молочних залозах виявляються у 82% хворих. Це відповідає твердженням Я.В.Бохмана, що міому матки можна розглядати як маркер ризику розвитку патології молочних залоз. Простежується тенденція до наростання змін в залозах залежно від тривалості існування міоми, тобто при диспансерному спостереженні таких хворих слід передбачити поглиблене обстеження молочних залоз, своєчасно проводити лікування (гормональне, оперативне). У жінок з міомою матки переважає розвиток фіброзної і фіброзно-кістозної форм мастопатії і є тенденція до формування вузлових проліфератов.
Найбільш виражені форми мастопатії з гіперплазією залозистої тканини виникають у хворих з ендометріожм. У зв'язку з високою поширеністю ендометріозу, вивчення стану молочних залоз при цій патології має велике практичне значення, тому що зміни зустрічаються майже в 77% випадків. Відомо, що естроген-і прогестеронсвязивающіе рецептори в осередках ендометріозу біологічно неактивні, тому молочні залози як органи-мішені стероїдних гормонів приймають на себе «гормональний удар», що веде до розвитку і поглиблення гіперпластичних процесів в молочній залозі.
Особливістю реакції молочних залоз при гіперпластичних процесах внутрішніх статевих органів є розвиток проліфератівнихформ, обумовлене переважанням гіперплазії залозистої тканини по типу аденоз або железістофіброзной мастопатії.
Ступінь гіперплазії тканини молочних залоз обумовлена станом менструальної функції і найбільш виражені зміни спостерігаються при овуляторних циклах, так як у цих хворих відзначається високий вміст естрогену і прогестерону.
При недостатності лютеїнової (2-й) фази частіше зустрічаються помірні прояви мастопатії.
При ановуляторному циклі ступінь вираженості гіперпластичних процесів нижче, ніж при нормальному циклі і при недостатності лютеїнової фази. Рівень естрадіолу не відрізняється від норми, але ставлення естрадіолу до прогестерону вище, ніж при нормальному менструальному циклі - відносна гіперестрогенія.
Таким чином, розвитку гіперпластичних процесів в молочних залозах сприяє як абсолютна гіперестрогенія (при збереженому менструальному циклі), так і відносна гіперестрогенія (при недостатності 2-ї фази і ановуляторних циклах).
При гіперандрогенії частіше розвивається мастопатія з переважанням фіброзу строми, гіперплазія залізистих часточок спостерігається рідко, тільки при поєднанні гіперандрогенії з гіперпластичними процесами в матці.
Причиною гіперандрогенії можуть бути відхилення у функції надниркових залоз в сторону гіперкортицизму (підвищеного виділення гормонів корою наднирників). При підвищеному виділенні глюкокортикоїдів має місце надпочечниковая форма мастопатії. Надлишок глюкокортикоїдів у цих хворих веде до гіперглікемії, гіперліпідемії, артеріальної гіпертензії, що знаходить клінічне вираження в ожирінні, цукровому діабеті огрядних, атеросклерозі, гіпертонічній хворобі.
Запальні захворювання геніталій, у тому числі і специфічні, можуть бути причиною функціональних порушень в системі гіпоталамус-гіпофіз-яєчники. Більш ніж у половини хворих порушення виражаються в недостатності 2-ї фази менструального циклу, ановуляції. При цьому зміни в молочних залозах визначаються в 65%.
У хворих з доброякісними пухлинами та пухлиноподібними захворюваннями яєчників в 70% випадків також є виражені зміни в молочних залозах.
Вкрай необхідно знати рівень пролактину в крові, оскільки численні дослідження свідчать про зв'язок між підвищеною секрецією пролактину і зростанням захворювань молочних залоз. Одним з перших ознак гиперпролактинемии буває галакторея, при цьому виділення із сосків можуть бути прозорими або молозивні. Пролактин сприяє розвитку лактоцитів, секреції молока, будучи основним гормоном, що забезпечує лактацію. Є повідомлення, що у більшості нелікованих хворих з дифузною мастопатією вміст пролактину в крові знаходиться на верхній межі норми.
Пролактин, викликаючи активне зростання епітеліальних клітин, підвищує чутливість до найбільш активної фракції естрогенів - естрадіолу, у зв'язку з чим може сприяти розвитку проліферативних процесів в тканинах МЗ. Пролактин здатний збільшувати число рецепторів естрогенів в залозах. Все це призводить до розвитку доброякісних і злоякісних захворювань. Функціональна гіперпролактинемія обумовлює виникнення галактореї і аменореї. У молочних залозах переважають інволютивні процеси, ступінь вираженості яких обумовлюється формою захворювання. При органічному генезі гиперпролактинемии, що супроводжується аденомою гіпофіза, стійкою аменореєю, ановуляцією, різким зниженням концентрації Е2 і прогестерону, практично завжди спостерігається тотальна інволюція молочних залоз. При функціональної гііерпролактінеміі на тлі відносно невисоких показників секреції пролактину (600-1000 мМО) при збереженому менструальному циклі або олігоменореї молочні залози більшою мірою зберігають свою будову, частіше з тенденцією до розвитку фіброзного компонента.
На сьогоднішній день відомо, що причинами функціональною гіперпролактинемією можуть бути наступні фактори:
• первинний гіпотиреоз;
• захворювання наднирників (хвороба Аддісона, дисфункції наднирників, які ведуть до підвищення адренокортикотропного гормону - АКТГ);
• гормональна контрацепція;
• ВМС, яка дратує матку і викликає збільшення пролактину;
• подразнення сосків, травми грудної клітини та молочної залози;
• печінкові і ниркові захворювання: порушення кліренсу (швидкості) виведення гормонів;
• внутрішньочерепна гіпертензія (підвищення внутрішньочерепного тиску);
• гінекологічні захворювання, пов'язані з гіперестрогенією (підвищеним рівнем естрогенів);
• стрес;
• порушення в імунній та лимфоцитарной системах: хронічні інфекції, герпетичні інфекції;
• прийом лікарських препаратів (нейролептики, барбітурати, фенотіазіди, група препаратів для лікування виразкової хвороби - Мотіліум, Ранитидин, Еглоніл, ноотропні препарати, вазоактивні препарати і ряд інших препаратів).
При первинній гіпергонадотропной аменореї, що виникає у хворих з вродженим первинним дефіцитом розвитку яєчників (дисгенезії гонад), відсутність реакції статевих залоз на гонадотропіни викликає компенсаторне підвищення секреції Л Г і ФСГ. У таких жінок молочні залози практично відсутні або являють собою шкірну жирову складку. При проведенні ЗГТ спостерігається яскравий терапевтичний ефект, що полягає не тільки у відновленні менструальної функції (менструальноподібна реакція), але і в помітному розвитку молочних залоз з відновленням їх внутріорганного будови.
При вторинної гіпергонадотропной аменореї у жінок з раннім виключенням функції яєчників (до 36 років) відзначається відсутність стероїдогенезу в яєчниках на фоні надмірної стимуляції яєчників гонадотропінами, внаслідок чого виникає аменорея, що супроводжується важким синдромом менопаузи. У хворих з синдромом резистентних яєчників у молочних залозах зберігаються всі структурні елементи-при цьому переважають фіброзні структури і жирова тканина. У хворих з синдромом виснажених яєчників, коли всі резервні можливості вичерпані, в молочних залозах виявляється тотальна жирова трансформація.
Мастопатія нерідко спостерігається у жінок з овуляторні циклами і непорушеною репродуктивною функцією. В даному випадку вирішальна роль у виникненні патології молочних залоз відводиться не абсолютною величиною гормонів в плазмі крові, а станом рецепторів статевих стероїдів в тканини залози, оскільки стан рецепторного апарату визначає виникнення патологічного процесу. В незмінною тканини молочної залози кількість рецепторів мінімально. На тлі порушення гормонального рівноваги в одних жінок зміни в молочних залозах можуть не виходити за рамки фізіологічної норми, тоді як у інших за умови активації рецепторного апарату здатні перейти в патологічний процес з подальшим розвитком проліферативних процесів.
Жирова тканина молочної залози містить значно менше рецепторів і є «депо» естрогенів, прогестерону і андрогенів. Під впливом ароматази андрогени перетворюються в естрадіол і естрон. Цей процес з віком посилюється, що є одним з факторів збільшення ризику розвитку захворювань молочних залоз. Зміст андрогенів (андростендіону, тестостерону) в сечі у молодих жінок з нормальним менструальним циклом при ФКМ в 2-3 рази вище, ніж у здорових.
Гормони щитовидної залози (тироксин, трийодтиронін) відіграють важливу роль в морфогенезе і функціональному диференціюванні епітеліальних клітин молочної залози. Дія тиреоїдних гормонів на молочну залозу може реалізуватися різними шляхами, безпосередньо або через дію на рецептори до інших гормонів, зокрема пролактину. Стан гіпотиреозу супроводжується невеликим підвищенням пролактину у 40% хворих і підвищенням пролактину більше 1000 ME у 10% хворих.
Гіпотиреоз зустрічається порівняно часто, приблизно у 2-3% всього населення, при цьому значно частіше у жінок. Співвідношення хворих жінок і чоловіків становить 10: 1.
Післяродовий гіпотиреоз, як і транзиторна гіпотиреоїдна фаза, виявляється у 5-10% жінок.
Субклінічний гіпотиреоз з незначними клінічними проявами зустрічається до 20% жінок старше 50 років.
Дослідження, проведені в останнє десятиліття, показали, що в Російській Федерації не існує територій, на яких населення не подтвергалось б ризику розвитку йод-дефіцитних захворювань.
Поданим ЕНЦ РАМН, на 1995-1999 рр. фактичне споживання йоду мешканцем Росії становить 40-80 мкг в день, що в 2-3 рази нижче добової потреби.
Поширеність ендемічного зобу серед дітей та підлітків в центральній частині Росії становить 15-25%. Для порівняння, житель США отримує 400-800 мкг, а житель Японії близько 1500 мкг йоду на добу.
Протягом останніх десятиліть програми з йодною профілактиці в Росії практично згорнуті. Для нормального функціонування дорослого організму потрібно 150 мкг йоду на добу, для вагітних і годуючих - 200 мкг йоду.
Гіпотиреоз є захворюванням з великою кількістю клінічних «масок», але найбільш частими його проявами є сильна стомлюваність, підвищена чутливість до холоду, депресія, збільшення маси тіла, фізична слабкість, ломота в суглобах, випадання волосся, порушення менструального циклу, гіперхолестеринемія, брадикардія, набряклість і т.д.
У 64% пацієнток з різними формами мастопатії виявлена патологія щитовидної залози. Якщо раніше мастопатія діагностувалася в основному при тиреотоксикозі, то зараз частіше виявляється при зниженні функції щитовидної залози. Гіпофункція щитовидної залози підвищує ризик виникнення мастопатії в 3,8 рази.
Не можна недооцінювати роль інсуліну, який разом з прогестероном, пролактіном, кортикостероїдами діє на клітини молочної залози, забезпечуючи розвиток в них протоков- кортизолу, який сприяє утворенню рецепторів пролактину в молочних залозах і стимулює зростання епітеліальних клітин в синергізмі з пролактіном. Крім того, гіпоглікемія є потужним стимулом секреції пролактину, який грає важливу роль в генезі мастопатії. У пацієнток з цукровим діабетом частота мастопатії досягає 67-70% (Межевітінова Е.А., неопубліковані дані).
У виникненні дисгормональной патології молочних залоз опосередковану роль відіграють захворювання печінки. Як відомо, в печінці відбувається ферментативна інактивація і кон'югація стероїдних гормонів.
Підтримання постійного рівня гормонів в циркулюючої крові обумовлено їх ентерогепатична дією. Виявлено несприятливу дію надлишку статевих гормонів на функцію печінки. Захворювання гепатобіліарного комплексу чаші всього ініціюють розвиток хронічної гіперестрогенії внаслідок уповільненої утилізації естрогену в печінці. Ці дані підтверджуються великою частотою гіперпластичних процесів у молочних залозах при захворюваннях печінки. До 25% хворих на мастопатію мають в анамнезі холецистит, гепатит.
В останні роки з'являється все більше даних про роль простагландинів у виникненні мастопатії. Поданим P.Holland, рівень ПГЕ у крові хворих на мастопатію в 7-8 разів вище, ніж у здорових жінок. Під впливом надлишку простагландинів змінюється просвіт судин, проникність судинної стінки, порушуються гемодинаміка та водно-сольові співвідношення в тканини залози, розвивається гіпоксія і набряк.
Чинникам зростання надається важливе значення. Під впливом епідермального фактора росту, інсуліноподібний фактор росту I і II типів, трансформуючого фактора росту відбувається проліферація епітеліальних клітин молочної залози. Разом з тим чинники зростання гальмують функціональну диференціювання, знижують рівень рецепторів пролактину в епітелії молочних залоз.
У регуляції процесів клітинної проліферації беруть участь не тільки естрогени, але й біологічні амінь (НА, серотонін, гістамін і інші пептиди), які виробляються клітинами дифузної ендокринної системи (АПУД-системою). Відомо, що в нормальних тканинах апудоціти містяться в невеликій кількості. У клітинах різних злоякісних пухлин відзначається їх значне збільшення. Це створює умови для вираженого збільшення секреції біологічно активних речовин. Серотонін, (3-ендорфін, продукують апудоцітамі тканин молочних залоз, можуть сприяти розвитку і прогресуванню проліферативних процесів.
Не зовсім зрозуміла роль імунної системи. Навіть при доброякісних змінах в молочній залозі виявляються зміни імунологічних реакцій, які корелюють зі ступенем проліферації. Вже доведено, що дисгормональні гіперплазії молочних залоз супроводжуються пригніченням імунних реакцій (клітинну ланку). Враховуючи чутливість імунної системи, такі зміни виявляються ще до появи клінічних ознак захворювання. Це заслуговує на особливу увагу при обстеженні жінок з груп ризику.
Тканинної гомеостаз забезпечується рівновагою проліферативних процесів, диференціацією клітин і апоптозом (програмована загибель клітин). Передбачається, що апоптоз відіграє важливу роль в рості і регуляції як нормальної, так і пухлинної тканини. На апоптоз впливають гормони, фактори росту, і він змінюється в залежності від фази менструального циклу. Регуляція апоптозу складна і ще вивчається, але є докази, що в механізмі регулювання беруть участь геном р-53 і протоонкогени. Ймовірно, наявні порушення апоптозу та імунного статусу при доброякісних процесах в молочних залозах можуть посилюватися і призводити до раку.
Таким чином, дані літератури свідчать про відсутність єдиної точки зору на причини виникнення дисплазії і РМЗ. Основна роль в регуляції росту та диференціації належить двом основним жіночих статевих гормонів естрадіолу і прогестерону, які в результаті специфічного впливу на клітину надають як стимулюючий, так і інгібуючу вплив на тканини молочних залоз. Недостатньо вивчений гормональний та імунологічний статус у хворих з ДЗМЖ ускладнює пояснення механізму, що приводить до цієї патології, а отже, і вибір раціональної корекції виявлених порушень.
Найцікавіші новини