Мутації можуть бути сприятливими і несприятливими (патогенними). Патогенні мутації підрозділяються з причини виникнення, по «масштабом» змін генетичного матеріалу, за механізмом його зміни.
Через виникнення мутації поділяються на спонтанні та індуковані.
По «масштабом» змін генетичного матеріалу мутації поділяються на генні («точкові»), хромосомні, геномні.
За механізмом зміни генетичного матеріалу (гена або хромосоми) мутації поділяються на делеции - випадання якого або ділянки гена або хромосоми- транслокации - переміщення ділянки-інверсії - повороту ділянки на 180 градусів та ін. Необхідною умовою для виникнення мутації є недостатня активність систем виявлення та усунення пошкодження ДНК, званих системами репарації.
Мутації як джерело спадкових хвороб
Мутація - сталий успадковане зміна дезоксірібонуклеіно-вої кислоти (ДНК). Мутацію характеризує зміну первинної нуклеотидної послідовності ДНК.
Діти успадковують мутації в статевих клітинах батьків, тобто гаметіческой мутації.
Мутації можуть бути масштабними змінами структури хромосом, які зачіпають мільйони нуклеотидів. До таких мутацій відносяться дуплікація (подвоєння), делеция (видалення, втрата) і транслокація (переміщення з однієї ділянки хромосоми в інший або іншу хромосому) фрагментів хромосом.
Мутації в одному або декількох нуклеотидах називають точковими. Делеція або вставка одного або двох нуклеотидів в кодує частини гена викликають мутацію із зсувом рамки зчитування. В результаті інформаційна рибонуклеїнова кислота (мРНК) розбивається на кодони таким чином, що кожен наступний кодон мутантного гена зчитується неправильно. Такі мутації змінюють амінокислотнихпослідовність білка, що може зумовити втрату протеїном функціональних властивостей або перекручення фізіологічної активності білка. Крім того, зрушення рамки може викликати патологічне кодування мутантним геном білка з абортивною (неповної) структурою. Таке відбувається внаслідок передчасного формування в послідовності кодонів гена терминирующего кодону, який кодує сигнал до припинення транскрипції.
При мутації, що не змінює сенсу, зміна ДНК не змінює інформацію про амінокислотної послідовності і структуру білка, кодованих геном.
Приклад - заміна кодону УУУ на кодон УУЦ. Обидва цих кодону кодують одну і ту ж амінокислоту фенілаланін.
При мутації, що спотворює сенс, поява одного кодону замість іншого послідовності ДНК призводить до заміни однієї з амінокислот у амінокислотної послідовності білка. Приклад - поява кодону УУА лейцину замість кодону УУУ фенілаланіну.
При мутації, що не зачіпає зміст, заміна нуклеотиду перетворює один з кодонів в терминирующего кодон, що кодує сигнал до припинення транскрипції. Така мутація може бути причиною експресії геном абортивною амінокислотноїпослідовності білка. Приклад - поява терминирующего кодону УУА замість кодону УАУ тирозину.
Сплайсинг - Це процес видалення інтронних послідовностей інфор мационной РНК. Інтрон - ділянка ДНК між двома екзонами (кодований послідовностями), який транскрибується, але не кодує аминокис полотна послідовність білка.
Іноді заміна нуклеотиду в екзоні змінює сплайсинг транскрипту, або утворюючи прихований сайт сплайсингу, або порушуючи функцію нормального сайту. Сай сплайсингу - ділянка ДНК, що кодує сигнал до сплайсингу. В результаті про разования прихованого сайту сплайсингу утворюється білок з аномальною аминокис полотна послідовністю, позбавлений будь-якого свого фрагмента. При на рушении функції нормального сайту сплайсинг не відбувається, амінокислотна послідовність починає містити продукт трансляції інтрони.
Крупна ділення захоплює частину гена, весь ген або групу сусідніх генів В результаті кодує частина гена втрачається в такій мірі, що синтез білка: не відбувається. Крупна делеция може бути причиною хвороби Дюшенна (про грессірующего бульбарного паралічу). Хвороба зустрічається в пізньому вік як прогресуючі атрофія і параліч м'язів мови, губ, піднебіння, глотки і Горта ні. Захворювання пов'язане з атрофической дегенерацією нейронів, що іннервують щих дані м'язи.
Атрофічна дегенерація в даному випадку вторинна щодо патологи чеських змін м'язів. Причиною міопатії Дюшенна є дефект дістро фіна, тобто білка з молекулярною масою 427 000, який знаходиться на внут ренней поверхні сарколеми. Ген дистрофина - один з найбільших генів людини-його довжина - 2 млн нуклеотидів. Делеція захоплює ген нерівномірно, частіше на його початку і середині. Недостатність дистрофина послаблює сарколемму, викликає розрив мембрани і причинно-наслідковий ряд, який завершується некрозом м'язових волокон.
Делеція може також призвести до злиття кодують послідовності двох генів і утворення химерного білка. Такі мутації є вельми нерідкими при нерівномірному кросинговері між парними повторами гомологічних генів. Нагадаємо, що кросинговер - це реципрокний обмін між двома парними хромосомами в мейозі, що приводить до переносу кластеру генів від кожної хромосоми до її гомологів. Відомий «ген-химера» альдостеронсінтетази і 11-В-гідролази. Зазвичай альдостеронсінтетазу містять клітини поверхневої клубочкової зони кори надниркових залоз. В результаті мутації альдостерон-синтетаза з'являється в їх середньої пучкової зоні. Клітини пучкової зони під впливом кортикотропіну починають посилено секретувати не тільки корти-зол, а й альдостерон. Це обумовлює альдостеронизм як причину артеріальної гіпертензії.
При визначеному підлогою успадкування хвороби вона проявляється специфічним фенотипом тільки в суб'єктів певної статі. Слід відрізняти даний вид спадкування моногенних захворювань від спадкування хвороб, кодованих генами Х-хромосом. Багато в чому даний вид спадкової патології визначається дією статевих гормонів та іншими відзнаками чоловічого і жіночого організмів. Наприклад, облисіння до статевого дозрівання успадковується по аутосомно-домінантним типом і рідко становить фенотип чоловіки.
Рецесивне спадкування, пов'язане з Х-хромосомою
При даному виді спадкування:
1) майже всі хворі є чоловіками;
2) якщо носієм патогенного алелі є мати, то вона, як правило, здорова;
3) фенотип хвороби може бути наслідком нової мутації в сегменті Х-хро-мосом матері, яка не має гомолога в Y-хромосомі;
4) хворий чоловік ніколи не передає свою хворобу у спадок синам;
5) всі дочки хворого чоловіка є носіями патогенного алеля (переносниками хвороби);
6) жінка-переносник хвороби передає її 50% відсоткам своїх синів;
7) ніхто з дочок жінки-переносника не страждає від моногенной хвороби.
Для того, щоб при рецессивном, пов'язаному з Х-хромосомою спадкуванні моногенной хвороби народилася хвора дівчинка, необхідні наступні умови:
1) хворий батько;
2) мати гетерозиготна або гомозиготна по мутантного аллели.
У чоловіків все гени на сегменті Х-хромосомі, що не має гомолога на Y-хромосомі, експресуються в фенотипі дискретним спадковою ознакою. Так як моногенні хвороби, успадковані у зв'язку з Х-хромосомою і за рецесивним типом, - це рідкісні захворювання, то жінка з такою моногенной хворобою - це велика рідкість. Приблизно половина братів матері пробанда хворі моногенной хворобою, що передається в зв'язку з Х-хромосомою і за рецесивним типом.
Мозаїцизм - це присутність в організмі не менше двох клітинних ліній, які відрізняються за генотипом і каріотипу, але походять з однієї зиготи.
Розподіл клітин в багатоклітинних організмі завжди супроводжується рядом мутацій (один розподіл клітини - 4-5 соматичних мутацій). Соматичні мутації такого генезу зазвичай усуваються дією багатьох механізмів корекції помилок відтворення генетичного матеріалу при реплікації. Можна вважати, що в організмі внаслідок мутацій при реплікації на ранніх стадіях формування багатоклітинного організму завжди існує ймовірність виникнення нових клітинних ліній, відмінних за будовою свого генетичного матеріалу від вихідної клітинної лінії. При реалізації такої можливості органи починають частково складатися клітинами нової лінії, що відрізняється від основної лінії своїм генетичним матеріалом.
Клітини нової лінії розкидані в різних органах у вигляді скупчень, острівців. Якби всі регуляторні та виконавчі апарати складалися з клітин нової лінії, то організм був би приречений на загибель. Наприклад, при синдромі Мак-Куна-Альбріхта скупчення клітин нової лінії мозаїчно складають кісткову тканину, багато ендокринні залози формують пігментні плями шкіри, обумовлюють аномалії серця і печінки.
Якщо мутація, що лежить в основі мозаїцизму, характеризує генотип гамет, то спадкова патологія у дітей хворого з мозаїцизмом завжди важче спадкових аномалій без мозаїцизму. Справа в тому, що всі клітини організму хворої дитини містять хвороботворний аллель. Іншими словами, весь багатоклітинний організм хворого складається з клітин одній лінії з аномальним генотипом. Іноді мозаицизм обумовлює внутрішньоутробну загибель плода. Іноді реплікація клітин нормальних ліній компенсує наслідки мозаїцизму, і народжується дитина з патологією, обумовленою існуванням в організмі клітин патологічних ліній.
Імпрінтінг (запечатление) - це розходження в експресії генетичного матеріалу залежно від того, хто передав його потомству, батько або мати. Виділяють тканеспеціфічний імпринтінг і імпринтинг, що залежить від часу розвитку (періоду онтогенезу). В одних тканинах при тканеспеціфічном импринтинге відбувається експресія двох батьківських алелей, а в інших тільки однієї альтернативної форми гена.
В основі синдрому Прадера-Віллі лежить делеция частини хромосоми 15. На даній хромосомі локалізовані в тісній близькості один до одного певні гени, які експресуються тільки за умови, якщо їх успадковують від матері або від батька. Залежно від того, хто передає хромосому, що піддалася делеции, внаслідок імпринтингу розвиваються різні фенотипи спадкових синдромів.
На кількох хромосомах є ділянки, які містять гени, експресія яких залежить від того, хто передав їх у спадщину, батько або мати. Деякі з таких генів визначають процеси росту тіла і формування поведінкових навичок в ранні періоди онтогенезу. Інші гени такого роду залучені в канцерогенез. Імпрінтінг слід запідозрити в тому випадку, якщо спадкова хвороба виникає в ряду поколінь через раз.
Найцікавіші новини