Генетична схильність. Існує не менше 300 так званих сімейних форм злоякісних захворювань. У ряді випадків генетична природа схильності до виникнення пухлин визначена. До числа найбільш значущих належать:
# 9830- Аномалії генів, що здійснюють репарацію ДНК. Це визначає підвищену чутливість до канцерогенних ефектів ультрафіолетового опромінення, хімічних впливів, радіації та інших факторів.
# 9830- Аномалії генів -супрессоров пухлинного росту:
1) синдром Лі-Фромені (# 151623, Пі) - білок р53 (* 191170- 17р13.105-р12, ген ТР53 [53], Пі);
2) делеция 18q21.1 - гена-супресора пухлинного росту MADH4 при кан-цероматозе товстої кишки і підшлункової залози;
3) канцероматоз множинний 1 (* 601728, 10q23, дефект гена MMACI [PTEN]).
# 9830- Аномалії генів, відповідальних за міжклітинний взаємодія, наприклад, кадгерінов (Е-кадгерінов, * 192090,16q22.1, ген CDH1, UVO, Пі). Зменшення експресії Е-кадгерінов - один з головних молекулярних механізмів, що викликають дисфункцію системи міжклітинних спайок, поширення та метастазування ракової пухлини.
# 9830- Інші гени та хромосомні дефекти:
1) нейрофіброматоз I і II типу;
2) принаймні, 4 локусу, залучених в спадковий рак молочної залози:
• локус BRCA1 (113705,17q),
• локус BRCA2 (600186,13ql2-ql3),
• ген ТР53 (191170,17р),
• ген рецептора андрогенів (313700, хромосома X), мутації в якому викликають рак чоловічої молочної залози.
# 9830- Синдром Горліна-Гольця: базальноклітинний епітеліоми (9q);
# 9830- Сімейний кишковий поліпоз: аденоми товстої кишки (5q);
# 9830- Сімейний поліендокринний аденоматоз;
# 9830- Лейкози - зареєстровані різні хромосомні дефекти;
# 9830- Різні перебудови в хромосомах 8 і 9 супроводжують багато спадкові чинники меланом.
Хімічні канцерогени. За даними ВООЗ, понад 75% випадків злоякісних пухлин людини викликано впливом хімічних факторів зовнішнього середовища. До виникнення пухлин призводять переважно фактори згоряння тютюну (приблизно 40%) - хімічні агенти, що входять до складу їжі (25-30%) і з'єднання, використовувані в різних сферах виробництва (близько 10%). Відомо більше 1500 хімічних сполук, що володіють канцерогенним ефектом. З них не менше 20 виразно є причиною пухлин у людини. Наприклад, до них віднесені 2-нафтиламін, бензидин, 2-амінотіофеніл, що викликають рак сечового міхура у працівників аніліно-фарбової і гумовою промишленності- компоненти синтезу полівінілхлориду, індукують пухлини печінки-біс- (хлор-метил) -ефіри, що приводить до виникнення раку бронхів і легенів.
Найбільш небезпечні канцерогени відносяться до декількох класів хімічних речовин:
1. Органічні сполуки:
• нитрозосоединения;
• аміноазосоедіненія;
• епоксиди;
• афлотоксину;
• поліциклічні ароматичні вуглеводні;
• гетероциклічні ароматичні вуглеводні;
• ароматичні аміни та аміди.
2. Неорганічні сполуки:
# 9830- екзогенні:
• миш'як;
• хромати;
• кобальт;
• окис берилію.
# 9830- ендогенні:
• жовчні кислоти;
• естрогени;
• деякі амінокислоти (тирозин, триптофан);
• ліпопероксідние з'єднання.
Вони утворюються в організмі в результаті фізико-хімічної модифікації продуктів нормального обміну речовин.
Етапи хімічного канцерогенезу. Самі по собі потенційно канцерогенні речовини не викликають пухлинного росту. Тому їх називають проканцеро-генами або преканцерогенамі. В організмі вони піддаються фізико-хімічним перетворенням, в результаті яких стають істинними, кінцевими канцерогенами.
Вважають, що кінцевими канцерогенами є:
# 9830- алкилирующие з'єднання;
# 9830- епоксиди;
# 9830- діолепоксіди;
# 9830- вільнорадикальні форми ряду речовин.
Мабуть, вони викликають такі зміни в геномі нормальної клітини, які ведуть до її трансформації в пухлинну.
Виділяють 2 взаємопов'язаних етапи хімічного канцерогенезу:
1) ініціації;
2) промоції.
Етап ініціації. На даному етапі відбувається взаємодія кінцевого канцерогену з локусами ДНК, що містять гени, які контролюють розподіл і дозрівання клітини (такі локуси ще називають протоонкогенів).
Можливі 2 варіанти взаємодії:
1) геномної механізм полягає в точковой мутації протоонкогена;
2) епігеномний механізм характеризується дерепресія неактивного протоонкогена. Під дією хімічних канцерогенів протоонкоген перетворюється на онкоген, який і забезпечує в подальшому процес пухлинної трансформації клітини. І хоча така клітина ще не має пухлинного фенотипу (її називають латентної пухлинної кліткою), процес ініціації вже незворотній.
Ініційована клітина стає імморталізованних (безсмертною, від англ. Immortality - вічність, безсмертя). Вона позбавляється так званого ліміту Хайфліка: строго обмеженого числа ділень (в культурі клітин ссавців зазвичай близько 50).
Етап промоції. Процес промоції індукують різні канцерогенні агенти, а також клітинні фактори росту. На етапі промоції:
1) здійснюється експресія онкогена;
2) відбувається необмежена проліферація клітини, що стала генотипически і фенотипически пухлинної;
3) формується новотвір.
Канцерогени біологічної природи. До них відносять онкогенні (пухлина-рідні) віруси. Роль вірусів у канцерогенезі привертає увагу, з одного боку, як самостійна проблема, а з іншого боку тим, що велика кількість клітинних протоонкогенів схожі з онкогенами ретровірусів.
Види онкогенних вірусів:
1. ДНК-віруси:
• гени ДНК-онковирусов здатні безпосередньо впроваджуватися в геном клітини-мішені. Ділянка ДНК-онковірус (власне онкоген), інтегрований з клітинним геномом, може здійснити пухлинну трансформацію клітини. Не виключають також, що один з генів може грати роль промотора клітинного протоонкогена;
• до ДНК-онковірус відносять деякі аденовіруси, папо-вавіруси і герпесвіруси.
Приклади:
• вірус Етстайна-Барр (що викликає лімфоми);
• віруси гепатиту В і С, здатні викликати рак печінки.
2. РНК-віруси:
• РНК-віруси - ретровіруси. Це означає, що інтеграція вірусних РНК-генів в клітинний геном відбувається не безпосередньо, а після утворення ДНК-копій. Така ДНК-копія може інтегруватися в геном клітини, експресуватися і зумовити її трансформацію в пухлинну.
Найцікавіші новини