Системи відновлення структури ДНК вельми ефективні. Чи не усувається тільки одна зміна нуклеотидної послідовності на 50 мільйонів пар нуклеотидів, що додаються до ланцюга. Ефективність систем відновлення падає в міру старіння. Соматичні мутації - це наслідки впливів екзогенних генотоксичних чинників: токсичні компоненти тютюнового диму і вихлопних газів автомобілів, сонячна радіація, іонізуючі випромінювання, пестициди та ін.
Види мутацій
Мутація може полягати в заміні одного нуклеотидного підстави іншим. Такі мутації називають точковими. Якщо пурин заміщає пурин, а пиримидин заміщає пиримидин то мутація називається транзіциі. Якщо пурин заміщає пиримидин, або навпаки, то мутація називається трансверсії.
Мутація, розбудовується сенс, змінює інформацію, записану за допомогою генетичного коду. Нова підстава змінює кодон таким чином, що в білкової ланцюга з'являється нова амінокислота. При серповидно-клітинної анемії в позиції сімнадцятого нуклеотиду гена бета-ланцюга гемоглобіну аденін заміщається тимином. Це змінює структуру кодону таким чином, що в шостій позиції амінокислотної ланцюга глутамин замінюється валіном. В результаті молекула гемоглобіну змінюється таким чином, що виникають патологічні форми еритроцитів.
Результатом не має сенсу мутації є заміна одного нуклеотидного підстави іншим, яка утворює в структурі гена новий стоп-кодон (Тимін - Аденін - Аденін, Тимін - Аденін - Гуанін, Тимін - Гуанін -Аденін). В результаті трансляція припиняється передчасно, і утворюється білок з неповною амінокислотної ланцюгом, позбавлений фізіологічних властивостей нормального продукту гена. Мутації, що не мають сенсу, лежать в основі 15-30% моногенних хвороб: кістозного фіброзу, м'язової дистрофії.
Мовчазні мутації не міняють кінцевий білковий продукт гена. Більшість амінокислот кодуються різними кодонами. Глутамин кодується як ко-доном Цитозин - Аденін - Гуанін, так і кодоном Цитозин - Аденін - Аденін. Якщо в третій позиції першого кодону відбувається заміна гуаніну на аденін, то інформація, кодується геном, не міняється, і в амінокислотної ланцюга не відбувається заміна глутаміну на іншу амінокислоту.
Для отримання в результаті трансляції нормального білка необхідно видалити інтрони зі складу РНК. Цей процес називається сплайсингом. Процес видалення інтронів регулюється сигналами нуклеотидів в локусах сплайсингу. Мутації в локусах сплайсингу обумовлюють утворення аномальних білків із зайвими амінокислотними послідовностями в загальній білкової ланцюга.
Нагадаємо, що генетичний код - це система запису інформації про послідовність розташування амінокислот в білках за допомогою послідовності розташування нуклеотидів в ДНК. Включення (англ. Insertion) нового нуклеотиду в послідовність нуклеотидів або виключення нуклеотиду з послідовності (англ. Deletion) викликають мутації генів. Внаслідок видалення або включення змінюється інформація про розташування амінокислот в білках, і виникають моногенні хвороби. Іншими словами, відбувається зрушення рамки генетичного коду як причина менделирующих захворювань.
Одночасне видалення або включення трьох нуклеотидів або безлічі нуклеотидних триплетів може не призводити до моногенной хвороби. Справа в тому, що протеїн, який кодується мутантною аллелью, містить амінокислотну послідовність нормального білка. Амінокислотна послідовність нормального білка зберігає властивості продукту гена. У ряді випадків будова білкової молекули при включенні безлічі однакових триплетів змінюється таким чином, що виникає менделирующих хвороба. При хворобі Huntington в нук-леотидной послідовність білка включається безліч триплетів Цитозин - Аденін - Гуанін. Дане включення вводить в амінокислотнихпослідовність білка фрагмент, що складається з ряду молекул глутаміну (триплет кодує дану амінокислоту). Дії аномального білка порушують синаптичну трансмісію в головному мозку, що викликає мимовільні рухи і утрудняє руху довільні. Синдром тендітної десятої хромосоми викликається включенням в нуклеотидну послідовність до 400 триплетів Цитозин - Аденін - Гуанін. Це служить причиною підвищеної ламкості Х-хромосоми. Крихкість Х-хромосоми проявляється у фенотипі у жінок із затримкою розумового розвитку.
Хромосомні мутації - це зміни будови і числа хромосом. Найчастіше хромосомні мутації виникають при мейозі.
Транслокация - це переміщення фрагмента однієї хромосоми в іншу негомологічну. При реципрокной транслокации хромосоми обмінюються своїми частинами.
Мутації як причини хвороби
Взаімосодействіе функціональних систем на шляху досягнення корисних пристосувальних результатів здійснюється за допомогою взаємодії тисяч білків, які для оптимуму взаімосодействія повинні діяти в певних локусах клітин і внутрішнього середовища у своїх оптимальних діючих концентраціях. Дії білків здійснюють безліч функцій організму - захисні реакції на інвазію патогенних мікроорганізмів у внутрішнє середовище, клітинний ріст і репаративні процеси, інактивація та елімінація токсинів, утилізація нутрієнтів та ін. Мутації певних генів призводять до утворення кліткою дефектного за будовою і властивостями білка або знижують синтез функціонально значимого протеїну. У результаті порушується взаімосодействіе функціональних систем всього організму. Порушення взаімосодействія функціональних систем внаслідок мутації зазвичай відбувається за допомогою порушень обміну речовин і передачі інформації регуляторними системами різних рівнів структурно-функціональної організації.
Пов'язаний з Х-хромосомою рецесивний варіант успадкування моногенной хвороби при даному виді спадкування моногенной хвороби:
1) майже всі хворі є чоловіками;
2) якщо джерелом патогенного алеля в генотипі хворого є мати з генотипом гетерозиготних по гену хвороби, то вона фенотипически нормальна;
3) хворий чоловік не передає хвороба у спадок синам;
4) всі дочки хворого чоловіка є носіями патогенної аллели;
5) жінки з генотипом, що містить патогенну аллель, передають хворобу у спадок 50% своїх синів;
6) жодна з дочок матері з генотипом, що містить патогенну аллель, не страждатиме від моногенной хвороби, але половина таких жінок є носіями патогенної аллели.
Фенотипічно хвора жінка при пов'язаному з Х-хромосомою рецесивним типі успадкування моногенной хвороби гомозиготна за геном хвороби. Іншими словами, її генотип містить два патогенних алелі. Такий генотип необхідними умовами має моногенну хвороба у батька і генотип матері гетеро- або гомозиготний за геном хвороби, тобто містить дві або одну мутантну аллель. Так як всі аллели, що знаходяться у відповідному локусі Х-хромосоми експрессируются у фенотипі чоловіки, то зустрічальність моногенного захворювання при розглянутому типі успадкування менделирующих захворювання у багато разів нижче.
Пенетрантность - це частота в певній популяції представників зі специфічними генотипом і умовами зовнішнього середовища, які володіють фе-нотіпіческімі проявами даного генотипу. Пенетрантность може бути неповною (менше 100%), повної (100%) або варьирующей, тобто різною у всіх представників популяції зі специфічними генотипом і умовами зовнішнього середовища.
Домінантна алель Р викликає полідактилія, тобто фенотип, що характеризується зайвими пальцями рук і ніг. Полідактилія успадковується по аутосомно-домінантним типом. Відомо, що діти з полідактилія можуть народитися у батьків без зайвих пальців. Причина відсутності полідактилії у батьків - неповна пенетрантність аллели Р.
Не всі патогенні аллели експрессируются однаково в фенотипі суб'єктів з відповідними фенотипами. При полідактилії фенотип можуть становити кілька додаткових пальців або один дегенеративний. Це наслідок різної експресивності аллели полідактилії. Експресивність - вираженість у фенотипі проявів певного генотипу у певного суб'єкта. Варіювання експресивності в межах популяції - це наслідок Епістаз-са, тобто впливу на експресію алелі не інший альтернативної форми того ж гена, а інших генів. Такі гени називають гіпостатичними.
У деяких випадках передача у спадщину моногенной хвороби визначається импринтингом. Імпрінтінг - це детермінація експресії алелей їхнім походженням, тобто з генома батька чи з генома матері. Внаслідок импринтинга аллель не є домінантною або рецессівной- аллель або завжди НЕ експресується, або завжди експресується в фенотипі з тією чи іншою експресивністю. Зазвичай імпринтінг являє собою причину відсутності експресії будь-якої альтернативної форми гена, тобто пов'язаної з импринтингом репресії аллели. Внаслідок репресії аллели з генома одного з батьків у фенотипі дитини експресується інша аллель. Таким чином, імпринтинг може обумовлювати прояв у фенотипі патогенної мутантної алелі як причини моногенной хвороби.
Процес импринтинга починається під час формування гамет. У аллели, якій належить бути неактивною в геномі ембріона, відбувається метилування цитозину. В результаті в ДНК з'являються ділянки, що складаються з пар метилованого цитозину (С) і гуаніну (G), CpG-острівці. Метилирование маркує ген для імпринтингу. По всій видимості, для супресії гена необхідно освіту абортивного гена РНК. Освіта абортивною РНК - це наслідок метилування в області Промотер репресованих гена.
Імпрінтінг обумовлює неможливість наслідувати батьківську копію гена, локалізованого в п'ятнадцятій хромосомі. В результаті необмежена експресія патогенної мутантної алелі з генома матері служить причиною синдрому Prader-Willi, який зустрічається у одного з 12 000-15 000 новонароджених незалежно від їх статі і расової приналежності. Синдром характеризують артеріальна гіпотензія, гипогонадизм, затримка розумового розвитку, порушення поведінки і морбідне ожиріння. Репресія внаслідок імпринтингу генів супресорів пухлин різко посилює схильність до малігнізації.
Найцікавіші новини