• Усунення нервових і гормональних впливів на клітину, що веде до зменшення числа Са2 + - каналів. Найчастіше це досягається блокадою різних рецепторів (наприклад, призначенням бета-блокаторів при патології міокарда, блокаторів Н2-гістамінових рецепторів при бронхіальній астмі);
• блокада повільних потенціалзавісімих Са2 + - каналів специфічними блокаторами (верапаміл, ніфедипін, дилтіазем).
2. Посилення виділення Са2 + з клітки. Це може бути досягнуто:
• функціональної тренуванням клітин;
• поліпшенням оксигенації тканин (гіпербаричнаоксигенація, АОР-то-коронарне шунтування);
• забезпечення функціонального спокою пошкодженим клітинам.
Пошкодження мембранного апарату і ферментних систем клітини
Цей механізм відіграє істотну роль у розладі життєдіяльності клітини, а також у переході оборотних змін у ній в незворотні.
Це обумовлено тим, що основні властивості клітини в істотній мірі залежать від стану її мембран і ензимів.
Згідно моделі мембрани клітин, запропонованої S. Singer і G.Nicolson (1972), вона являє собою в'язку напіврідку мозаїчну структуру. Основу її складають молекули фосфоліпідів (ліпідна фаза мембрани), полярні (іонні) «головки» яких спрямовані до водного середовища, тобто до гідрофільних поверхнях мембран, а неполярні частини («хвости») - всередину них (гідрофобна зона). У фосфоліпідної середовищі зважені білкові молекули, частина з яких повністю занурена в мембрани і пронизує їх товщу (так звані інтегральні білки), а частина розташована на їх поверхні («периферичні» білки). Периферичні білки не проникають в товщу мембрани і утримуються на її поверхні головним чином електростатичними силами. Білкові молекули можуть міняти займане ними положення в ліпідної фазі мембрани, що впливає на інтенсивність і характер протікання каталізуються ними реакцій. Крім того, ліпіди мембран нерідко забезпечують оптимальні умови для ензиматичних процесів. Наприклад, окисне фосфорилювання вимагає безводної середовища, що запобігає «спонтанний» гідроліз АТФ.
В останні роки уявлення про структуру мембран доповнено положенням про те, що її компоненти (білки, глікопротеїди, глікозоаміноглікани, гліколіпіди) взаємодіють між собою, а також з микрофиламентами, микротрубочками, тонофібрілли цитоплазми клітин, утворюючи цілісну динамічну систему - твердоеластіческій каркас. Цей каркас «вмонтований» в рідку ліпідну фазу мембран. Наявність каркаса забезпечує відносно стабільне розташування на (в) мембрані «антигенів», рецепторів, ферментів та інших її компонентів, а також перешкоджає агрегації білків мембрани, яка була б неминучою при вільному русі їх молекул в рідкій ліпідної середовищі.
До числа основних механізмів пошкодження мембран клітин відносять:
1) надмірну інтенсифікацію вільнорадикальних реакцій (РСР) і сво-боднорадікального перикисного окислення ліпідів (СПОЛ) мембран;
2) значну активацію гидролаз (лізосомальних, мембранозв'язаних, вільних);
3) впровадження амфіфільних сполук (головним чином продуктів СПОЛ і ліполізу) в ліпідну фазу мембран і їх тереогенное (руйнівний) дія;
4) гальмування процесів ресинтезу пошкоджених компонентів мембран і (або) синтезу їх заново (de novo);
5) порушення конформації макромолекул;
6) перерозтягнення і розрив мембран набряклих клітин і (або) їх органел.
Важливо, що всі зазначені механізми прямо або опосередковано обумовлюють пошкодження, зміна конформації і (або) кінетичних властивостей ферментів клітини, багато з яких пов'язані з мембранами.
Одним з найважливіших механізмів пошкодження мембран і ферментів є надмірна активація вільнорадикальних реакцій і СПОЛ. Ці реакції протікають в клітинах і в нормі, будучи необхідною ланкою таких життєво важливих процесів, як транспорт електронів у ланцюзі дихальних ферментів, синтез простагландинів і лейкотрієнів, проліферація і дозрівання клітин, фагоцитоз, метаболізм катехоламінів та ін. Реакції СПОЛ беруть участь у процесах регуляції ліпідного складу биомембран та активності ферментів. Останнє є результатом як прямої дії продуктів ліпопероксідних реакцій на ензими, так і опосередкованого - через зміни стану мембран, з якими асоційовані багато ферментів.
Інтенсивність СПОЛ регулюється співвідношенням факторів, що активують (прооксиданти) і пригнічують (антиоксиданти) цей процес (схема 2). До числа найбільш активних прооксидантів відносяться легко окислюються з'єднання, що індукують зведені радикали, зокрема нафтохінони, вітаміни А і D, відновники НАДФН2, НАДН2, ліпоєва кислота, продукти метаболізму простагландинів і катехоламінів.
В реакції пероксидації можуть залучатися з'єднання різного біохімічного складу: ліпіди, білки, нуклеїнові кислоти. Проте провідне значення серед них мають фосфоліпіди. Це визначається тим, що вони є основним компонентом мембран і легко вступають в оксигенів реакції.
Процес СПОЛ умовно можна розділити на три етапи:
1) кисневої ініціації («кисневий» етап);
2) утворення вільних радикалів органічних і неорганічних («вільнорадикальних» етап);
3) утворення перекисів ліпідів і інших сполук («перекисний» етап).
Дослідження останніх років показали, що надмірна інтенсифікація вільнорадикальних і перекисних реакцій є одним з головних чинників ушкодження мембран і ферментів клітин. Провідне значення при цьому мають такі процеси:
1) зміна фізико-хімічних властивостей ліпідів мембран, зменшення вмісту в них фосфоліпідів, холестерину, жирних кислот. Це обумовлює порушення конформації їх ліпопротеїдних комплексів і в зв'язку з цим зниження активності білків і ферментних систем, що забезпечують рецепцію гуморальних впливів, трансмембранний перенос іонів і молекул, структурну цілісність мембран;
2) зміна фізико-хімічних властивостей білкових міцел, що виконують структурну і ферментативні функції в клітині;
3) утворення структурних дефектів у мембрані - так званих найпростіших каклов (кластерів) внаслідок впровадження в них продуктів СПОЛ. Зокрема, накопичення в мембрані ліпідних гідроперекисів приводить їх до об'єднання в міцели, що створюють трансмембранні канали проникності, по яких можливий неконтрольований ток катіонів та інших молекул органічних і неорганічних сполук у клітину і з неї. Збільшення утворення продуктів СПОЛ і паралельно з цим кластерів може призвести до фрагментації мембран (цей процес отримав назву детер-гентного дії продуктів СПОЛ) і до загибелі клітини. Зазначені процеси в свою чергу обумовлюють порушення важливих для життєдіяльності клітин процесів - збудливості, генерації та проведення нервового імпульсу, обміну речовин, сприйняття та реалізації регулюючих впливів, міжклітинної взаємодії та ін.
У нормі склад і стан мембран модифікуються не тільки свободнора-дікальнимі ліпопероксіднимі процесами, але також мембранозв'язані, вільними (солюбілізірованних) і лізосомальними ферментами: ліпазами, фосфоліпазами, протеазами. Під впливом патогенних факторів їх активність або утримання в гіалоплазме клітини можуть значно підвищитися (зокрема, внаслідок розвитку ацидозу, що сприяє збільшенню виходу ферментів з лізосом і їх подальшої активації). У зв'язку з цим інтенсивному гідролізу піддаються гліцерофосфоліпіди і білки мембран, а також ферменти клітин. Це супроводжується значним підвищенням проникності мембран і зниженням кінетичних властивостей ферментів.
В результаті активації ліпопероксідазних реакцій і гідролаз (головним чином липаз і фосфоліпаз) в клітці накопичуються гидроперекиси ліпідів, вільні жирні кислоти, лізофосфоліпіди, зокрема гліцерофосфоліпіди, Фосфатидилхолін, фосфатидилетаноламін, Фосфатидилсерин. Ці сполуки отримали назву амфіфільних у зв'язку з їх здатністю проникати і фіксуватися в обох (як гидрофобной, так і гидрофильной) середовищах мембран клітин (від грец. Ampho - обидва, два, двояко). При порівняно невеликому рівні в клітці амфіфільних сполук вони, проникаючи в біомембрани, змінюють нормальну послідовність гліцерофосфоліпідів, порушують структуру ліпо-протеідная комплексів, збільшують проникність, а також змінюють конфігурацію мембран у зв'язку з «клинчастої» формою ліпідних міцел. Накопичення у великій кількості амфіфілів супроводжується масованим впровадженням їх у мембрани, що, так само, як і їх надлишок гидроперекисей ліпідів, веде до формування кластерів та мікророзривів в них.
Потенцированию пошкодження клітинних мембран у зв'язку з гальмуванням процесів оновлення їх компонентів та усуненням дефектів у них сприяє також розлад енергетичного «забезпечення» пластичних процесів в клітині. Це обумовлено порушенням реакцій репаративного ресинтезу пошкоджених або втрачених ліпідних, білкових, ліпопротеїдних, гликопротеид-них та інших молекул мембран, а також синтезу їх заново. Значні зміни фізико-хімічного стану мембран клітин можуть бути обумовлені і модифікацією конформації (просторової структури, форми) макромолекул білка, ліпопротеїдів, гликопротеидов та інших з'єднань. Причиною цьому можуть стати дефосфорілірованіе (деенергізація) зазначених молекул в основному у зв'язку з порушенням процесів енергозабезпечення клітин. При цьому
спостерігається зміна вторинної та третинної структури білків, конформації ліпопротеїдів, а також придушення каталітичної активності ферментів.
Пошкодження мембран викликає набухання клітин (в тому числі і їх органел) у зв'язку з їх гіпергідратацією. Значне збільшення об'єму клітин і субклітинних структур (мітохондрій, ендоплазматичної мережі, ядра та ін.) Обумовлює перерозтягнення і нерідко розриви їх мембран. Останнє є наслідком збільшення осмотичного і онкотичного тиску в клітинах. Це в свою чергу обуловлено надлишком в них гідрофільних молекул органічних сполук (молочної, піровиноградної кислоти, альбумінів, глюкози та ін.), А також іонів.
Таким чином, видно, що пошкодження мембран і ферментів клітин є однією з частих і головних причин порушення життєдіяльності клітин.
Порушення генетичної програми клітини і (або) механізми її реалізації
Основними процесами, що ведуть до зміни генетичної інформації клітини, є:
# 9830- зміна біохімічної структури генів (мутації);
# 9830- депресія патогенних генів (наприклад, онкогенов);
# 9830- придушення активності життєво важливих генів (наприклад, програмують синтез ферментів);
# 9830- впровадження в геном фрагмента чужорідної ДНК, що кодує патогенні властивості (наприклад, ДНК онкогенного вірусу, аномального ділянки ДНК іншої клітини).
Крім змін у генетичній програмі важливим механізмом розлади життєдіяльності клітин є порушення реалізації цієї програми головним чином у процесі клітинного поділу при мітозі або мейозі. Даних про патології мейозу (при розвитку статевих клітин) на сьогоднішній день ще недостатньо. Це обумовлено, зокрема, труднощами одержання біопсійного матеріалу з насінники або яєчників.
Більш розроблені питання патології мітозу. Виділяють три групи порушення мітозу:
1) зміни в хромосомному апараті (супроводжуються зміною структури та числа хромосом);
2) пошкодження структур, які забезпечують процес мітозу (формування багатополюсних або моноцентричні митозов, розосередження хромосом в метафазі, що є, зокрема, наслідком аномалії веретена;
3) порушення розподілу цитоплазми і цітолемми (цитотомії) характеризується передчасною або затриманої цитотомії, а також відсутністю її.
Дія на генетичний апарат клітини ушкоджує чинників різного характеру вельми високої інтенсивності може зумовити загибель її.
До числа найбільш значущих процесів, що викликають загибель клітин, можна віднести наступні:
1) руйнування структури ДНК при прямому впливі на неї надсильних патогенних агентів, найчастіше всього хімічного або фізичного характеру (зокрема, високих доз ШІ, алкірующіх агентів, вільних радикалів, гідроперекисів ліпідів);
2) розщеплення ДНК гідролітичні шляхом за значної активації нуклеаз (попередніх або синтезуються de novo);
3) активація трансфераз, що викликає деградацію ДНК за допомогою перенесення залишку фосфорної кислоти від вуглецевого атома рибози одного її мо-нонуклеотіда до іншого, що супроводжується розривом межнуклеотидной зв'язку;
4) зміна структури ДНК.
Існує думка, що в клітинах є спеціальна програма, реалізація якої призводить до незворотної деструкції генетичного матеріалу і клітинної загибелі. Вважають, що програма загибелі клітини пов'язана з наявністю в її геномі спеціальних генів - «убивць». Ці гени сформувалися на ранніх етапах еволюції багатоклітинних організмів для елімінації необоротно пошкоджених та (або) патологічно функціонуючих клітин, що представляють реальну або потенційну небезпеку для всього організму. При цьому елімінувати клітини заміщувалися нормальними у зв'язку з поділом сусідніх непошкоджених клітин. Це і забезпечувало стабільність структури і життєдіяльності тканин, органів і в цілому багатоклітинного організму як системи.
Наявність генетичної програми загибелі клітин пояснює багато феномени:
1) закономірну зміну клітин в ході ембріогенезу;
2) фізіологічну загибель «постарілих» клітин як кінцевий етап їх диференціювання, необхідний для зміни їх «молодими» клітинами;
3) усунення пошкоджених та (або) аномальних клітин, що створюють загрозу існування цілісного організму (наприклад, пухлинних клітин !?).
Найцікавіші новини