На рівні клітини ушкоджують фактори "включають" кілька патогенетичних ланок.
До числа основних відносять:
Порушення енергетичного забезпечення процесів, що відбуваються в клітці
Цей механізм часто є ініціальним і ведучим в альтерації клітини. Енергопостачання може розглядатися на етапах ресинтезу АТФ, транспорту, а також утилізації енергії АТФ.
Ресинтез АТФ порушується внаслідок дефіциту кисню і (або) субстратів метаболізму, зниження активності ферментів тканинного дихання і гліколізу, пошкодження і руйнування мітохондрій, в яких здійснюються реакції циклу Кребса і перенесення електронів до молекулярного кисню, зв'язаний з фосфорилюванням АДФ.
Ув'язнена в макроергічних зв'язках АТФ енергія в нормі доставляється від місць її синтезу (з мітохондрій і гіалоплазми) до ефекторних структурам (миофибриллам, мембранним іонним «насосам» та ін.) За участю ферментних систем АДФ-АТФ-транслокази (аденіннуклеотідтрансферази) і креатинін-фосфокінази (КФК).
Аденіннуклеотідтрансфераза забезпечує транспорт енергії макроергічним фосфатного зв'язку АТФ з матриксу мітохондрій через їхню внутрішню мембрану, а КФК - далі на креатин з утворенням креатинфосфату, який надходить в цитозоль. КФК ефекторних клітинних структур транспортує фосфатну групу креатинфосфату на АДФ з утворенням АТФ, який і використовується в процесах життєдіяльності клітини. Ферментні системи транспорту енергії також можуть бути пошкоджені різними патогенними агентами, у зв'язку з чим навіть на тлі високого загального вмісту АТФ в клітині може розвиватися його дефіцит (гіпоергоз клітини) в енергорасхо-дмуть структурах.
Порушення енергозабезпечення клітин і розлад їх життєдіяльності може розвиватися в умовах достатньої продукції та нормального транспорту енергії АТФ. Це може бути результатом пошкодження механізмів утилізації енергії головним чином за рахунок зниження активності АТФаз (Атфази ак-томіозіна, К +, Na + - залежною АТФази плазмолеми, Mg2 + - залежної АТФази «кальцієвої помпи» саркоплазматической мережі та ін.). Отже, розлад життєдіяльності клітин може розвинутися навіть в умовах нормального або підвищеного вмісту в клітині АТФ.
Порушення енергозабезпечення в свою чергу може стати одним з факторів розладів функції мембранного апарату клітин, їх ферментних систем, балансу іонів і рідини, а також механізмів регуляції клітини.
Так, патогенетична роль іонів кальцію в організмі вперше показана в 1883 році англійським біохіміком Рінгера, який встановив, що ізольоване серце жаби, перфузіруемих розчином, що не містить іонів кальцію, припиняє свою роботу. Це був перший факт, що демонструє значення іонів кальцію в скорочувальної функції м'язової клітини серця. Незабаром виявили, що при нестачі Са2 + в позаклітинній рідині відбувається:
# 9830- порушення згортання крові;
# 9830- зміна структури твердих тканин організму;
# 9830- порушення міжклітинної взаємодії.
Пізніше стали відомі механізми порушення клітинних функцій, пов'язані з надлишком Са2 + у внутрішньоклітинному просторі. Механізми підвищення концентрації Са2 + всередині клітини. У нормі всередині клітини концентрація Са2 + (іонізованого) становить 2 х10-7 моль / л, а поза нею - приблизно в 5000 разів більше - 1 х10-3 моль / л. Причому концентрація Са2 + в мітохондріальному пулі в 500 разів вище, ніж в цитоплазмі, що свідчить про існування механізмів внутрішньоклітинної регуляції його змісту.
Висока різницю концентрації Са2 + по обидві сторони цитоплазматичної мембрани припускає відмінність механізмів його надходження і виведення з клітини: надходження його в клітку - це в значній мірі пасивний процес, але його виведення здійснюється активно за допомогою Са2 + - залежної АТФ-ази. Тому надмірна концентрація Са2 + в клітині може бути обумовлена двома факторами: збільшенням надходження та / або порушення роботи Са2 + - насосів, виштовхуючих його назовні.
Механізми збільшеного надходження Са2 + всередину клітин
Збільшений приплив Са2 + в клітину може відбуватися як через пошкоджену, так і через неушкоджену мембрану. Причому в першому випадку його концентрація в клітині значно наростає, що є характерною ознакою гинула клітини. При відносно невеликих мембранних пошкодженнях можливе формування особливих каналів, іонофоров, через які іони Са2 + можуть надходити всередину клітини, сприяючи її загибелі.
Якщо цілісність мембран не порушена, то Са2 + потрапляє в клітину через 3 види каналів:
# 9830- хемочувствітельності Са2 + - канали, які можуть бути відкриті спеціальними фармакологічними препаратами;
# 9830- швидкі потенціал-залежні Са2 + -канали, які відкриваються лише на короткий термін перезарядки мембрани;
# 9830- повільні потенціал-залежні Са2 + -канали, які відкриті постійно за рахунок подпороговой деполяризації клітинної мембрани. В умовах гіперкальціємії, а також при порушенні внутрішньоклітинних процесів при запаленні, гіпоксії надходження надмірної кількості Са2 + в клітину пов'язано саме з повільними каналами.
Причини порушення видалення кальцію з клітини
В основі цих порушень лежить пошкодження енергозалежних мембранних насосів.
1. Пошкодження Са2 + -насосів, пов'язане з відсутністю ферменту Са2 + -залежить-мій АТФ-ази та / або нестачею АТФ. У першому випадку це спостерігається при спадковій патології, у другому випадку при:
• гіпоксії;
• голодуванні;
• порушенні активності ферментів циклу Кребса і дихального ланцюга;
• роз'єднанні процесів окисного фосфорилювання;
• порушенні транспорту АТФ із мітохондрій креатинфосфатного транспортною системою.
2. Порушення в роботі Na + - Ca2 + обмінного механізму. Справа в тому, що для нормальної функції Са2 + -насосів клітці необхідний певний градієнт концентрації іонів натрію по обидві сторони мембрани. Робота ж Na + - K + -Hacoca, забезпечує цей градієнт, вимагає великої кількості енергії (молекул АТФ). Зменшення кількості АТФ у клітині, крім викладених вище причин, може бути пов'язано з дією цілого ряду речовин, наприклад, таких, як тетродотоксин, серцеві глікозиди та ін.
3. Порушення Са2 + - акумулюючої функції мітохондрій. Це супроводжується обмеженням транспорту Са2 + цитоплазми в мітохондріальний пул, що призводить до наростання кількості Са2 + в клітині. Найчастіше до цього призводять такі причинні фактори:
• гіперфункція клітини, що супроводжується підвищеною витратою АТФ;
• тканинна гіпоксія;
• зменшення внутрішньоклітинного осмотичного тиску, дія солей важких металів.
Все це дає картину неспецифічного набухання мітохондрій.
Механізми пошкодження клітини кальцієм
Надлишок Са2 + в клітині викликає наступні порушення її структури і функції.
1. Порушуються спеціалізовані функції клітини, так як здійснення робочих циклів (наприклад, генерація потенціалів дії, скорочення) вимагає своєчасного виведення Са2 + з клітки. В іншому випадку клітина не здатна відповісти на черговий стимул, вона буде перебувати в рефрактерном стані.
2. Відбувається активування мембранних фосфоліпаз, зокрема фосфо-ліпази-А2. Вона отщепляет від фосфоліпідів мембран підвищену кількість ненасичених жирних кислот. Решта фосфоліпіди, що володіють детергентні властивостями, формують негативно заряджену міцелу, що порушує цілісність мембран.
3. Може спостерігатися роз'єднання процесів окіслітелного фосфорилювання.
4. Можуть змінюватися властивості найважливіших білкових комплексів клітини, до складу яких входять іони Са2 + (кальмодуллін, тропонин-С, кальцій-свя-викликають білок ентероцитів, парвальбумін та ін.).
5. Накопичення у внутрішньоклітинному просторі іонів Са2 + призводить до замикання хлорних каналів, що суттєво порушує мембранний електрогенез.
Найцікавіші новини