Встановлено існування таких гіпофізотропной гормонів:
1) гормон, що вивільняє лютеинизирующий і фолликулостимулирующий гормони, - гонадоліберину (люліберін);
2) кортикотропин-рилізинг гормон - кортіколіберін;
3) соматотропин-рилізинг гормон - соматолиберин;
4) гормон, гнітючий вивільнення гормону росту, - соматостатин;
5) пролактин-рилізинг гормон - пролактоліберін, функцію якого виконують, ймовірно, тіроліберін і ВІП;
6) гормон, гнітючий вивільнення пролактину, - пролактостатін, роль якого виконує дофамін;
7) тіротропін-рилізинг гормон - тіроліберін;
8) гормон, що вивільняє меланоцитостімулірующий гормон, - меланоліберін;
9) гормон, гнітючий вивільнення меланоцітостімулірующего гормону, - меланостатин.
Існування 2 останніх гормонів у людини остаточно не доведено.
Гіпофізотропной гормони секретуються нейронами, локалізованими в різних областях гіпоталамуса. Так, паравентрикулярное ядро гіпоталамуса містить велику кількість нейронів, що секретують тіроліберін і кортіколіберін- дугоподібне (аркуатне) ядро містить нейрони, секретирующие соматолиберин і пролактостатін (дофамін) - нейрони, секретирующие соматостатин, розташовуються в передній гіпоталамічної області, а гонадоліберину - в предоптіческой області. Аксони перерахованих нейронів закінчуються в області серединного узвишшя гіпоталамуса, де починається портальна система гіпофіза, за допомогою якої гіпоталамус повідомляється з передньою часткою гіпофіза. Перераховані хімічні медіатори (гіпофізотропной гормони, моноаміни), що відносяться до малих пептидів і біогенних амінів, вивільняються з гіпоталамічних нейронів в систему портального кровообігу і, досягаючи клітин аденогіпофіза, модулюють їх специфічну активність.
Встановлено, що нервові терміналі (аксони) нейронів гіпоталамуса мають тут тісні контакти з первинним капілярним сплетінням, де і відбувається вивільнення гіпофізотропной гормонів у кров і їх транспорт портальної системою до гіпофізу. Концентрація гіпофізотропной гормонів в цій системі найвища в порівнянні з їх утриманням у загальному кровотоці.
Кортіколіберін. Кортітропін-рилізинг-фактор був першим з гіпофізотропной гормонів, який був частково охарактеризований ще в 1955 р, однак лише в 1983 р була представлена повна хімічна та клінічна характеристика. Цікаво, що для отримання 1 мг цього гормону (така кількість необхідно для хімічної характеристики) дослідники фракціонували 500 тис. Гіпоталамуса вівці. У наступні роки кортіколіберін був виділений і з гіпоталамуса свині, пацюки, інших тварин і людини. Цей пептид складається з 41 амінокислотного залишку, що має мовляв. м. 4758, 14 ДА. Ген, відповідальний за синтез кортіколіберіна, локалізується на 8-й хромосомі. Основна кількість кортіколіберіна локалізується в гіпоталамусі, проте він виявляється і в інших відділах ЦНС, включаючи кору головного мозку і різні ядра, де він виконує роль нейротрансмітера, координуючи відповідь на різні стресові ситуації. У гіпоталамусі кортіколіберін в основному виявляється в парвоцеллюлярних нейронах паравентрикулярного ядра, і нервові аксони цих нейронів досягають серединного узвишшя, де вони контактують з капілярами портальної системи, і з током крові досягають клітин аденогіпофіза. Численними дослідженнями показано, що адреналектомія, або гіпофізектомія призводить до збільшення вмісту кортіколіберіна в зазначених областях гіпоталамуса. Вивчення структури кортіколіберіна, отриманого з гіпоталамуса різних тварин, показало, що тільки кортіколіберін людини і щура має ідентичну структуру, яка включає наступну послідовність амінокислот: Ser-Gm-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-His-Leu-Leu-ArgGlu-Val-Leu-Glu-Met-Ala-Arg-Ala-Glu-Gln-Leu-Ala-Gln-Gln-Ala-His-SerAsn-Arg-Lys-Leu-Met-Glu-Ile-Ile-NH2. Критичним для збереження біологічної активності гормону є наявність карбоксильного залишку. Дослідженнями різних авторів встановлено, що фрагмент молекули, що містить 15-41 амінокислотний залишок, володіє біологічною активністю гормону. Як і інші нейропептиди, кортіколіберін синтезується з прогормона, що включає 196 амінокислотних залишків. Період напіврозпаду кортіколіберіна в плазмі становить близько 60 хв. Кортіколіберін селективно збільшує вивільнення АКТГ і інших гормонів, похідних загального попередника-проопіомелпнокортіна (ПОМК). Його вплив на посилення вивільнення АКТГ ингибируется глюкокортикоїдами. При цьому високі дози кортизолу зменшують і навіть повністю переривають його вплив на аденогіпофіз. На мембранах кортікотрофов кортіколіберін комплексируется зі специфічними високоаффіннимі рецепторами, активує аденілатциклазу, що призводить до підвищення внутрішньоклітинного рівня цАМФ, який в свою чергу підвищує активність цАМФ-залежних протеїнкіназ. Стимуляція вивільнення АКТГ спостерігається тільки в присутності Са2 +. Спостережуване при цьому збільшення рівня внутрішньоклітинного кальцію може бути результатом підвищення концентрації внутрішньоклітинного цАМФ з подальшим фосфорилированием білків кальцієвих каналів.
Вазопресин також здатний стимулювати вивільнення АКТГ, але для цього потрібні дози, що перевищують в тисячі разів дози, які надають максимальний антидиуретический ефект. Вазопресин і кортіколіберін надають синергічну вплив на секрецію АКТГ. Так, вазопресин в 2-3 рази посилює здатність кортіколіберіна вивільняти АКТГ (пряме потенціюючу дія). Проведені дослідження показали, що в нервових закінченнях серединного узвишшя вазопресин і кортіколіберін виявляються разом, що свідчить про можливу їх одночасної секреції при певних умовах. Потенціюючу дію кортіколіберіна на секрецію АКТГ, крім вазопресину, роблять також адреналін і ангіотензин II. Як відомо, вазопресин здійснює свою дію через іно-зітолфосфатную систему, а адреналін і ангіотензин II - через цАМФ. На мембранах клітин передньої долі гіпофіза виявлені високоафінні рецептори до вазопресину, які фармакологічно підрозділяються на V2- (антидіуретичний) і V, - (ва-зопрессорние) рецептори.
Гіпофізотропной нейрони, секретирующие кортіколіберін, локалізуються в дугоподібному, дорсомедіальних, вентромедіальної ядрах, але найбільша їх кількість розташована в паравентрикулярного ядрі. Аксони цих клітин закінчуються в області серединного узвишшя, звідки через портальну систему гіпофіза кортіколіберін досягає клітин аденогіпофіза. Швидкість біосинтезу і вивільнення кортіколіберіна модулюється моноамінів. Так, адреналін, норадреналін, серотонін, ацетил-холін, глютамін, ангнотензін II, нейропептид Y і аспартамін стимулюють, а аргінін вазопресин, g-аміномасляна кислота, речовина Р і опіоїдні пептиди пригнічують вивільнення кортіколіберіна. Крім того, холецистокінін, астрінвисвобождающій пептид, передсердний Натрійуретичний гормон також здатні стимулювати вивільнення АКТГ.
Таким чином, кортіколіберін стимулює синтез і вивільнення АКТГ допомогою цАМФ і системи ФІФ2 (інозітолфосфатной системи), що є вторинним месенджером вазопресину. Підвищення концентрації калію деполяризує клітинну мембрану, і в присутності іонів кальцію відбувається вивільнення АКТГ. Ця дія кортіколіберіна не вимагає синтезу білка. Крім того, кортіколіберін прискорює біосинтез АКТГ de novo, і цей вплив може бути угнетено пуромшдшом і актиноміцином D.
Іммуннореактівний кортіколіберін і прокортікотропін-мессенджерная РНК (мРНК) виявляються і в різних органах, наприклад, в мозковому шарі наднирників, печінці, підшлунковій залозі, спинному мозку, плаценті. Такий внегштоталаміческій «тканинний» кортіколіберін викликає більш тривалий, ніж гіпофізотропной кортіколіберін, вивільнення АКТГ. Дослідження показали, що у людини в період вагітності рівень іммуннореактівного кортіколіберіна збільшується пропорційно терміну вагітності, досягаючи його піку в період пологів. Після пологів його вміст у крові швидко падає, досягаючи нормальних значень. Показано, що джерелом такого кортіколіберіна є плацента і плацентарний кортіколіберін модулює час настання пологової діяльності за допомогою зміни чутливості міометрія до окситоцину. Показано, що при цьому не відбувається одночасного підвищення концентрації АКТГ і кортизолу в крові, вважаючи, що це є наслідком десенситизации гіпофіза. Встановлено, що відсутність ефекту від підвищеної концентрації кортіколіберіна в крові в період вагітності пов'язано з одночасним збільшенням вмісту кортіколіберін-связьгоающего білка в сироватці крові.
Розроблена ними спеціальна радіоімунологічна методика для визначення кортіколіберін-связьшающего білка дозволила не тільки вивчити динаміку його секреції в період вагітності, але і довести, що введення кортіколіберіна добровольцям-чоловікам призводило до підвищення на 46 ± 9% кортіколіберін зв'язуючого білка, що характерно для його рівня, спостережуваного в кінці вагітності.
На функцію аденогіпофіза впливає симпатична нервова система. Прийнято вважати, що цей вплив здійснюється через гіпоталамус. Як вважає Б. В. Альошин (1971), симпатичним імпульсам властиво хоча б частково надавати специфічну дію безпосередньо на передню частку гіпофіза.
Соматоліберин. Соматотропінвисвобождающій фактор був виділений з гіпоталамуса ще в 1964 р Однак його хімічна структура була встановлена лише в 1980-і рр., Коли частково охарактеризували пептид, ізольований з внегіпофізарних пухлин хворих, що страждають акромегалію, і володіє здатністю посилювати вивільнення СТГ. Хімічна структура соматоліберину була встановлена, коли з пухлини підшлункової залози хворого акромегалией був ізольований вказаний поліпептид. Молекула соматоліберину включає 44 амінокислотних залишку, причому біологічну активність проявляє її частина з першими 29 амінокислотними залишками. Пептид з 27 амінокислотними залишками повністю позбавлений біологічної активності. У сироватці крові і тканинах соматолиберин присутній в різних молекулярних формах. В пухлини з клітин острівців підшлункової залози хворих акромегалію виявлені пептиди, що складаються з 44,40 і 37 амінокислотних залишків. Ген, відповідальний за синтез соматоліберину, локалізується на 20-й хромосомі. Слід вказати, що замість термінів соматотропінвисвобождающій гормон або соматолиберин був запропонований термін соматокрінін, але цей термін в даний час практично не використовується. У людини основною формою соматоліберину, що міститься в сироватці крові, є поліпептид, що складається з 40, а в гіпоталамусі - з 44 амінокислотних залишків. Синтетичний соматолиберин у здорових осіб селективно стимулює секрецію СТГ, в той час як рівень інсуліну, АКТГ, глюкагону і ряду інших гормонів в крові при цьому не змінюється.
Одноразове введення соматоліберину призводить до більш ніж двадцятикратне підвищенню вмісту СТГ в крові, яке знижується до вихідного рівня протягом 3 ч. Є повідомлення, що при цьому може незначно змінюватися рівень пролактину в крові. У разі інфузії соматоліберину протягом декількох годин після характерного підйому рівня СТГ виявляється його подальше зниження, що підтверджує його пульсуючу секрецію протягом доби. Період напіврозпаду соматоліберину в крові становить близько 7 хв.
Дослідження показали, що соматолиберин синтезується в дугоподібному (аркуатних) і вентромедіальної ядрах гіпоталамуса. Аксони нейронів зазначених ядерзакінчуються в області серединного узвишшя. Вивільнення соматоліберину стимулюється серотоніном і норадреналіном.
Стимулюючий вплив лімбічної системи на секрецію соматоліберину здійснюється через вентромедіальної ядро гіпоталамуса. Зв'язок цього ядра з внегіпоталаміческімі областями на відміну від його зв'язку з областю серединного узвишшя є катехоламінергйческой. Ендорфіни стимулюють секрецію СТТ, збільшуючи освіту соматоліберину. Блокада а-адре-нергіческіх рецепторів гіпоталамуса попереджає підвищення рівня СТТ в сироватці крові здорових людей у відповідь на гіпоглікемію, в той час як блокада # 946 - адренергічнихрецепторів підвищує реакцію СТГ на гіпоглікемію.
Показано, що очищені препарати соматоліберину, комплексіруясь з рецепторами, розташованими на мембранах соматотрофов, стимулюють секрецію СТГ допомогою активування аденілатциклази і підвищення кількості цАМФ. Поряд з цим активується фосфатіділінозітоловая система з подальшим підвищенням фосфорилювання різних ферментів гормонально-рецепторного комплексу. Це стимулюючий вплив соматоліберину блокується соматостатином і посилюється глю;
кокортікоідамі.
Соматоліберин широко застосовується в клінічній практиці. Так, проба з внутрішньовенним введенням соматоліберину застосовується для вивчення секреції гормону росту. Найчастіше використовують однократне введення соматоліберину в дозі 50, 100 або 200 мкг (з розрахунку 1 або 3,3 мкг на 1 кг маси тіла). Зміст СТГ в сироватці крові підвищується з 0,7-2,0 до 20-30 нг / мл, а максимальних показників досягає через 15-30 хв. Соматоліберин застосовується і для лікування хворих на нанізм, обумовленим первинним ураженням гіпоталамуса і порушенням внаслідок цього секреції СТГ.
Найцікавіші новини