Доведено, що в тканинах соматостатин присутній в декількох формах і, зокрема, у формі білка, хімічна структура якого включає 28 амінокислотних залишків з такою послідовністю: Ser-Ala-Asn-Ser-Asn-Pro-Ala-Met-Ala-Pro-Arg-Glu-Arg-Lys-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys. Молекулярна маса соматостатина-14 дорівнює 1638, 12 Da, а соматостатина-28 - 3149 Da (дальтон). Ген, відповідальний за синтез соматостатина, локалізується на 3-й хромосомі.
Обидві форми соматостатина є біологічно активними. Цітоіммунохіміческімі дослідженнями показано, що соматостатин-14 виявляється в основному в ЦНС, тоді як сомато-статин-28 - в шлунково-кишковому тракті, переважно в товстому кишечнику. При використанні іммунолюмінесцентного методу було виявлено, що соматостатин локалізується в нервових закінченнях зовнішнього шару серединного узвишшя і в вентромедіальної ядрі, яке вважається основним гипоталамическим освітою, що здійснює регуляцію секреції СТТ. Крім того, соматостатин виявляється і в області дугоподібного ядра, де він присутній як в клітинах і нервових закінченнях, так і в аксонах, що проходять через це ядро. Основні сплетення соматостатінсодержащіх нервових волокон розташовуються в вентромедіальної і дугообразном ядрах і далі поширюються каудально в вентральні сосковидні ядра. Встановлено також, що нейрони, секретирующие соматостатин, виявляються в паравентрікулярних ядрах. Аксони цих клітин поширюються латерально і вентрально у напрямку до перехрестився зорових нервів, а далі йдуть каудально до області серединного узвишшя. Наведені вище дугоподібне і вентромедіальної ядра отримують соматостатінсодержащіе нервові волокна з інших джерел. Зокрема, нервові закінчення, що містять соматостатин, виявлені в вентромедіального-дугообразном комплексі, супрахиазматичних ядрах і в вентральних премаміллярних ядрах. Ці дані свідчать про те, що соматостатин виконує функцію не лише гормону, але й нейропередатчика або нейромодулятора. Така можливість підтверджується тим, що соматостатінсодержащіе клітини виявлені в спінальних гангліях, а нервові волокна, що містять соматостатин, виявляються в дорсальних рогах спинного мозку, периферичних симпатичних нейронах, превертебральних гангліях, нижньому і верхньому мезентеріальних вузлах. У цьому зв'язку інтерес представляють роботи останніх років, в яких показано, що соматостатин залучений в такі важливі функції мозку, як свідомість, пам'ять, рухова активність, вегетативна і ендокринна регуляція. Доведено, що соматостатин і його мРНК експрессируются в смугастому тілі мозку, яка залучена до рухову активність і поведінкові реакції організму. Ішемія цих ділянок мозку збільшує експресію гена соматостатина. І навпаки, рівень соматостатінових мРНК знижується після застосування гало-перідола, антипсихотичних препаратів, які сприяють розвитку екстрапірамідних симптомів. Автори справедливо вважають, що виявляється підвищена експресія гена соматостатина при патологічних станах має пряме відношення до появи при цьому різних клінічес симптомів. Крім того, перерва дофаминергической іннервації також призводить до підвищення експресії гена соматостатина в цій області, що є додатковим підтвердженням участі соматостатина в порушенні рухових реакцій, таких характерних для хвороби Паркінсона.
Соматостатін робить свій біологічний вплив через комплексування з рецепторами, розташованими на мембранах клітин. В даний час розрізняють 5 типів рецепторів до соматостатину, які неоднаково експрессируются як в тканинах різних областей ЦНС, так і в периферичних тканинах. Всі типи рецепторів експрессируются в передній долі гіпофіза і в гіпоталамусі, що вказує на участь цих областей в модуляції секреції гормону роста.Доказано, що цукровий діабет і депривація їжі призводять до зменшення мРНК рецепторів до соматостатину 1,2 і 3-го типу в гіпофізі приблизно на 80% порівняно з контрольними тваринами, які отримують нормальне харчування. При цьому кількість мРНК рецепторів 4-го і 5-го типів залишається без змін. Також не змінюється кількість мРНК всіх видів рецепторів в гіпоталамусі. У гіпофізі діабетичних щурів знижене кількість мРНК рецепторів 1,2 і 3-го типів на 50-80% порівняно з контрольними тваринами, відновлюється при проведенні інсулінотерапії, але тільки відносно мРНК рецепторів 1-го типу. Експресія мРНК рецепторів 4-го типу в гіпофізі і всіх 4 типів в гіпоталамусі при цьому залишається без змін. Експресія ж рецепторів 5-го типу в гіпофізі, знижена при діабеті на 70% і 30%, в гіпоталамусі відновлюється при введенні інсуліну. Ці дослідження чітко показують взаємозв'язок кількості рецепторів до соматостатину зі станом обміну речовин. Виходячи зі структури і фармакологічних властивостей рецептори до соматостатину поділяють на 2 групи (два сімейства): до першої групи належать рецептори 2, 3 і 5-го типу, які раніше за фармакологічними характеристиками відносили до соматостатінових рецепторам 1-го типу-до другої групи відносяться рецептори 1-го і 4-го типів, раніше звані соматостатінових рецепторами 2-го типу. Таким чином, дослідження показали, що соматостатінових рецептори відносяться до групи з 7 трансмембранними фрагментами і кодуються генами, розташованими в різних хромосомах. Ген рецептора 1-го типу локалізується в 14-й- 2-го типу - в 17-й- 3-го типу-в 22-й- 4тго типу - в 20-й і 5-го типу - в 16-й хромосомі . Рецептори 1-4-го типів практично еквівалентно комплексируются з соматостатином-14 і соматостатином-28, тоді як рецептори 5-го типу майже селективно комплексируются з соматостатином, які мають структуру, що включає 28 амінокислот. Встановлено різна афінність рецепторів до соматостатину і його аналогам. Так, аналог соматостатину октреотид (SMS 201-995) взаємодіє з рецепторами 2-го і 3-го типів, дуже незначно з рецепторами 5-го типу. Інший аналог соматостатину - Соматулін (ІМ 23014) комплексируется з рецепторами 2-го і 5-го типів і лише незначно з рецепторами 3-го типу. Вивчаючи експресію соматостатінових рецепторів 1-го і 2-го типів в гіпоталамусі, встановлена різна їхня концентрація в ядрах гіпоталамуса (преоптіческой області, супрахіазматичному ядрі, дугообразном ядрі, паравентрикулярного і перивентрикулярної ядрах, вентральних премаміллярних ядрах), що вказує на участь цих рецепторів у центральній регуляції секреції соматоліберину і соматостатину.
Механізми передачі гормонального сигналу в соматостатінових рецепторах інтенсивно вивчаються в останні роки. Доведено, що соматостатінових рецептори в екзокринної частини підшлункової залози здійснюють трансдукцію гормонального сигналу через активування двох підтипів G-білка: Gial і Gia3. Соматостатінових рецептори екзокринної частини підшлункової залози відносяться до соматостатінових рецепторам 2-го типу, тоді як в гіпофізарних клітинах виявляються соматостатінових рецептори 1 -го і 2-го типів. Взаємодія соматостатина з клітинами гіпофіза веде до збільшення кількості соматостатінових рецепторів незалежно від кількості знову синтезованого білка.
Роботи з ідентифікації соматостатінових рецепторів у різних тканинах організму несподівано привели до розробки методів ранньої діагностики пухлин, секретирующих різні гормони. Доведено, що рецептори до соматостатину присутні в більшості пухлин, секретирующих гормони. Для візуалізації рецепторів до соматостатину застосовують октреотид, мічений радіоактивним индием. За допомогою цього препарату візуалізуються в 70-100% пухлини, секретирующие гормон росту, ТТГ, пухлини острівців підшлункової залози, карциноїдні пухлини, парагангліоми, феохромоцитоми, Медулярний рак щитовидної залози, дрібноклітинний рак легенів. Крім того, менінгіоми, рак нирок, рак молочної залози, злоякісні лімфоми часто мають також рецептори до соматостатину, що дозволяє проводити їх діагностику за допомогою різних скануючих процедур. Причому дослідження, проведені з використанням соматостатина-14, соматостатину-28 і октреотида, показали розбіжності у кількості зв'язують місць до перерахованих гормонів, що вказує на певні відмінності в соматостатінових рецепторах. Крім цього, для виявлення первинної пухлини або її метастазів під час операції застосовується октреотид (аналог соматостатину), мічений радіоактивним йодом.
Соматостатін надає пряму дію на ЦНС. Він викликає різні поведінкові, рухові і електрофізіологічні зміни при введенні його в гіпокамп, кору головного мозку.
Показано, що соматостатин виявляється в d-клітинах шлунково-кишкового тракту і підшлункової залози. У шлунку ці клітини розташовуються у власному шарі слизової оболонки антрального відділу, переважно в безпосередній близькості від клітин, що продукують гастрин, що підтверджує вплив соматостатину на секрецію цього гормону. У кишечнику а-клітини виявляються в основному у власному шарі слизової оболочки- незначна їх кількість виявляється в криптах. У підшлунковій залозі соматостатінсодержащіе клітини локалізуються по периферії панкреатичних острівців, розташовуючись між а- і b-клітинами.
Своєрідність розподілу d-клітин, а саме їх розпорошеність серед інших ендокринних клітин шлунково-кишкового тракту і підшлункової залози, представляє морфологічну основу для вивільнення та місцевої дії гормону на сусідні клітини-мішені. У цьому відношенні соматостатин може розглядатися як аналог інших місцевих гормонів, до яких належать, зокрема, гістамін і серотонін. Крім того, соматостатин, що виявляються не тільки в клітинах, де він секретується, але і в нервових волокнах, в тому числі шлунково-кишкового тракту, здійснює свою дію і через нейрокрінние механізми, т. Е. Шляхом вивільнення з нервових закінчень.
Соматостатін впливає на моторну і секреторну функції травної системи, її кровообіг і кишкову абсорбцію. Він затримує евакуацію шлункового вмісту, пригнічуючи вивільнення мотіліна - гормону, що стимулює моторику шлунково-кишкового тракту, знижує скоротливу активність жовчного міхура шляхом гальмування дії холецистокініну. У нагодованих тварин соматостатин гальмує вивільнення гастрину і холецистокініну, наб¬людаемое після прийому їжі.
Соматостатін пригнічує секрецію підшлунковою залозою інсуліну і глюкагону Ця дія поширюється на обидві фази вивільнення інсуліну, викликаного глюкозою, толбутамідом, глюкагоном або секретином. Через короткого періоду напіврозпаду соматостатина (близько 4 хв) його гальмівний вплив закінчується незабаром після припинення інфузії. Пригнічуючи секрецію глюкагону, соматостатин знижує концентрацію глюкози в периферичної крові шляхом зменшення виходу її з печінки в ворітну вену. Однак після внутрішньовенної навантаження глюкозою або тривалого введення соматостатину замість очікуваного зниження рівня глюкози в крові спостерігається гіперглікемія, що пояснюється одночасним значним пригніченням секреції інсуліну.
В даний час доведені наступні впливу соматостатину:
1) інгібування секреції гастрину, секретину, ТТГ, СТГ, інсу¬іна, глюкагону, мотіліна, гліцентіна, ВІП, реніну;
2) пригнічення секреції соляної кислоти і пепсину шлунком, зменшення моторики шлунка, інгібування секреції бікарбонатів і ферментів підшлунковою залозою, зниження абсорбції в кишечнику, зменшення кровотоку на всьому протязі шлунково-кишкового тракту, зниження секреції і транспорту жовчі.
У зв'язку з гальмуючим впливом соматостатину на секрецію СТГ, глюкагону та інсуліну висловлювалися припущення про можливість його використання в лікуванні цукрового діабету. Виявилося, однак, що соматостатин, пригнічуючи секрецію інсуліну, призводить до розвитку ще більш вираженою інсулінової недостатності. Великі надії покладалися на отримання аналогів соматостатину, які мають виключне впливом на інгібування секреції СТГ і глюкагону і інтактним щодо впливу на секреції інсуліну. Отриманий аналог соматостатину октреотид має низку переваг порівняно з соматостатином: має тривалий період напіврозпаду, що дозволяє застосовувати його 2-3 рази на добу-інгібує патологічну секрецію багатьох гормонів і може застосовуватися при різних патологічних станах, включаючи віпому, карциноїдних синдром, нізідіоб-ластоз , гастрин, соматотропіну (акромегалію). Крім того, опубліковані дані про застосування октреотиду при тіреотропі-номі, шлунковому кровотечі, перфорує виразці шлунка, глюкагономах, діареї як у дітей, так і у дорослих.
Гормон росту посилює синтез і збільшує вміст соматостатину в гіпоталамусі. Знижений кількість соматостатину в гіпоталамусі гіпофізектомірованних щурів восстанавлі¬валось до норми під впливом екзогенного СТГ. Це вказує на існування позитивного механізму зворотного зв'язку між СТГ і соматостатином і регуляції секреції СТГ за принципом «короткій» зворотного зв'язку.
Тіроліберін. Встановлено, що вивільнення ТТГ з передньої долі гіпофіза регулюється гіпоталамусом допомогою тіротропін-рилізинг гормону, або тіроліберіна. До речі, саме тіроліберін був першим з гіпофізотропной гормонів з встановленою хімічною структурою, яка включає наступну послідовність амінокислот: pGlu-His-Gly-NH2. Незабаром після встановлення структури тіроліберіна він був синтезований, причому біологічна активність натурального і синтетичного препарату виявилася ідентичною.
Синтез тіроліберіна здійснюється за допомогою посттрансляційних відщеплення останнього від великої молекули попередника. Дослідники визначили структуру людської геномної ДНК і гипоталамической кДНК, що кодує людський препротіроліберін. У той же час ідентифікували 3 нових пептиду, похідних протіроліберіна. Встановлено, що ген, відповідальний за синтез препротіроліберіна, локалізується на 3-й хромосомі. Встановлено, що експресія гена тіроліберіна спостерігається як в нормальній, так і в аденоматозної тканинах гіпофіза. Молекула препротіроліберіна людини включає 242 амінокислотних залишку, а аналогічна молекула щурячого препротіроліберіна - 255 амінокислотних залишків. Показано, що у синтезі тіроліберіна бере участь тіроліберінсінтетаза, що вимагає присутності АТФ і іонів магнію. Вона була виявлена в різних областях мозку. Тироксин безпосередньо впливає на активність тіроліберінсінтетази, і синтез тіроліберіна здійснюється за принципом негативного зворотного зв'язку. Цітоіммунохіміческіе дослідження показали, що тіроліберін широко представлений в ЦНС і шлунково-кишковому тракті. Нейрони, секретуючі тіроліберін, виявляються в медіальній і парвоцеллюлярной областях паравентрикулярного ядра. Другий за інтенсивністю змісту тіроліберіна є область супрахіазматичного преоптичного ядра, дорзомедіального ядра і базолатерального гіпоталамуса. Аксони, що містять тіроліберін, виявляються в дорзомедіальном ядрі, медіальної області паравентрикулярного ядра, але найбільша їх концентрація відзначається в області серединного узвишшя. Кількість тіроліберіна, локалізованого в гіпоталамусі, складає всього 30-32% від його вмісту в мозку. Інша частина тіроліберіна (близько 70%) припадає на внегіпоталаміческіе області мозку (передній мозок, задню частину проміжного мозку, задній мозок, рухові нейрони спинного мозку, ядра черепних нервов- нейрогипофиз, епіфіз).
Тіроліберін, що виявляються в різних частинах ЦНС, не є продуктом секреції клітин гіпоталамуса. Крім своєї гілофізарной функції, тіроліберін в інших областях ЦНС виконує роль нейропередатчика або нейромодулятора і надає в основному стимулюючий вплив. Це проявляється підвищенням спонтанної рухової активності, артеріального тиску, збільшенням часу судомного періоду і летальності від стрихніну, збільшенням рухової активності у тварин після введення їм морфію. Тіроліберін потенциирует збудливу дію ацетилхоліну на нейрони кори головного мозку, викликає анорексію, підвищує вивільнення норадреналіну і дофаміну з синаптосом і прискорює період обміну норадреналіну. Крім того, він бере участь у терморегуляції і викликає гіпертермію при введенні його в шлуночки мозку. Показано, що тіроліберін широко представлений в підшлунковій залозі і шлунково-кишковому тракті. В антральному відділі шлунка плоду людини він виявляється в клітинах, що містять гастрин. Однак у дорослої людини ця колокалізація двох гормонів не підтверджується. На противагу цьому тіроліберін виявляється в підшлунковій залозі як дорослого, так і плода. При цьому в ембріональному періоді зміст тіроліберіна в підшлунковій залозі значно вище. Причому в підшлунковій залозі, так само як і в шлунку, тіроліберін колокалізуется в одній клітці, а саме в b-клітці, що містить інсулін. У людини призначення тіроліберіна знижує швидкість абсорбції глюкози і ксилози з кишечника. Тіроліберін виявляється також у сечостатевих органах (простаті, насінних бульбашках та ін.). Його наявність виявлено в сітчастої оболонці, плаценті, екстрактах різних пухлин людини. Однак переконливих даних про біологічної значущості тіроліберіна в цих органах поки немає. Мабуть, він надає паракринное або нейротрансмітерної вплив.
Механізм дії тіроліберіна включає його взаємодія зі специфічними мембранними рецепторами клітин передньої долі гіпофіза, відповідальних за секрецію ТТГ. Тривалий час вважалося, що в результаті гормонально-рецепторної взаємодії відбувається активація аденілатциклази з наступним утворенням цАМФ, а останній стимулює секрецію ТТГ. Як показано в останній час, підвищення цАМФ ще недостатньо для стимуляції секреції ТТГ. Дія тіроліберіна опосередковується, головним чином, через вторинні месенджери фосфатіділінозітоловой системи і подальшим фосфорилированием протеинкиназ. Вивільнення ТТГ стимулюється надлишком іонів калію і вимагає обов'язкової присутності іонів кальцію. Спостережуване після взаємодії тіроліберіна з рецепторами підвищення внутрішньоклітинного кальцію носить двофазний характер: швидке підвищення внутрішньоклітинного кальцію, потім тривалий плато і другий пік підвищення соржанія внутрішньоклітинного вільного кальцію. Перший пік підвищення кальцію пов'язаний з його вивільненням з внутрішньоклітинного депо під впливом вторинного месенджера - инозитол-трифосфату. Відкриття кальцієвих вольтажзавісімих каналів і підвищення швидкості входження кальцію з позаклітинної рідини призводить до другого піку підвищення концентрації внутрішньоклітинного кальцію. Ці та інші автори справедливо вважають, що підвищення цАМФ, спостережуване після впливу тиреоліберином, є не первинним, а вторинним феноменом, наслідком стимулюючого впливу на утворення цАМФ вторинних месенджерів фосфатіділінозітоловой системи. Проте в різних областях ЦНС тіроліберін може первинно опосредовать свою дію через освіту цАМФ або через інозит-толтріфосфат.
Кількість рецепторів до тиреоліберином і їх здатність до взаємодії модулюються циркулюючим рівнем тіроідних гормонів. Так, у гіпотиреоїдних тварин кількість рецепторів до тиролиберину збільшується майже в 2 рази в порівнянні з контролем. Замісна терапія тіроідних гормонами приводить до зменшення підвищеної кількості рецепторів у цих тварин. Крім тиреоїдних гормонів, на процеси взаємодії тіроліберіна з рецепторами великий вплив мають простагландини (ПГЕ1).
Тіроліберін руйнується в мембранах органів-мішеней, плазмі або сироватці крові під впливом двох ферментів - ти-роглутаміл амінопептидази 1-го і 2-го типів (остання знаходиться в сироватці крові, а перша пов'язана з мембранами клітин) через трансформацію декількох з'єднань. Спочатку він трансформується в кислий тіроліберін »а потім в дипептид - гістидин-пролінамід, який піддається нсферментатівной циклізації з утворенням гістіділпролін дікетопіперазін (циклічного гістіділ Проніна). Показано, що циклічний гістіділ пролин має властивості пролактоліберін і надає додаткові впливу на ЦНС через підвищення рівня цГМФ, що проявляється пригніченням апетиту, зміною температури тіла та ін. Швидкість інактивації тіроліберіна в плазмі тварин збільшується на тлі попереднього введення трийодтироніну, Тіроліберін накопичується в печінці, нирках і гіпофізі. Період його напіврозпаду становить близько 3-4 хв. У хворих, які задають тиреотоксикозом, період напіврозпаду тіроліберіна крові становить 2 хв, а у хворих, що страждають гіпотиреозом, коло 6 хв. При зниженні функції печінки або нирок кліренс тіроліберіна зменшується. Незважаючи на швидку інактивацію, низькі концентрації тіроліберіна визначаються в периферичної крові.
Досвід клінічного застосування тіроліберіна показав, що введення вже протягом перших 5 хв стимулює вивільнення ТТГ в кров і подальше підвищення рівня тиреоїдних монов. Крім специфічного впливу на ТТГ, тіроліберін збільшує рівень пролактину в сироватці крові, проявляючи властивості пролактоліберін. Незважаючи на численні дослідження, остаточної думки про те, що тіроліберін є фізіологічним пролактоліберін, немає. Якщо поріг чутливості до стимулюючого впливу тіроліберіна на секрецію ТТГ і пролактину однаковий, то акт смоктання, стимуляція молочної залози, а також стрес збільшують вміст пролактину в крові, залишаючи інтактною концентрацію ТТГ. Більше того, циркадний ритм секреції ТТГ і пролактину також не збігається. На секрецію гормону росту у здорових людей тіроліберін не впливає, в той час як у хворих акромегалію під його впливом відбувається подальше підвищення рівня СТГ в сироватці крові. Ця зміна чутливості до тиролиберину у хворих акромегалію, які мають, як відомо, аденому гіпофіза, настільки специфічно, що проба з ним використовується для діагностики та диференціальної діагностики цього захворювання, а також для оцінки ефективності лікування акромегалії. Тіроліберін застосовується також для оцінки резервів ТТГ і пролактину в гіпофізі і диференціальної діагностики вторинного і третинного гіпотиреозу.
При дифузному токсичному зобі рівень ТТГ в сироватці крові знижений і не змінюється після введення тіроліберіна. Крім того, тіроліберін застосовується в неврологічній практиці. Є достатня кількість робіт про його позитивному впливі при амиотрофическом латеральном склерозі, дегенерації мозочка, психічної депресії. Особливий інтерес представляють роботи останніх років, в яких показано позитивний вплив тіроліберіном в лікуванні респіраторного дистрес-синдрому у новонароджених. Патогенез цього синдрому пов'язаний з недостатнім дозріванням сурфактантної системи легень, які спостерігаються у недоношених новонароджених. Призначення тіроліберіна або його поєднання з глюкокортикоїдами достовірно покращує ставлення лецитин / сфінгоміелін в амніотичної рідини, яке є індексом дозрівання легеневої тканини плоду.
Найцікавіші новини