Глюкокортикоїди
ГКС є регуляторами експресії більше 1% генів, індукторами апоптозу активованих лімфоцитів- крім того, вони активно впливають на клітини ендотелію кровоносних судин. ГКС в огрядних клітках індукують синтез ліпокортинів - інгібіторів метаболізму арахідонової кислоти - джерела активних прозапальних ліпідних медіаторів (лейкотрієнів та простагландинів). В цілому ГКС володіють комплексним протизапальну дію на організм. Їх широко застосовують для лікування аутоімунних і алергічних захворювань. У трансплантології їх використання обмежене, оскільки значиму супрессию відторгнення можуть забезпечити тільки вельми великі дози кортикостероїдів, при яких виявляються побічні ефекти.
Антиметаболіти
Азатіоприн сам по собі неактивний, але в печінці хворого перетворюється на активну сполуку - 6-меркаптопурин. Последнійінгібірует біосинтез de novo пуринових азотистих основ, що призводить до зупинки биосинтезов ДНК і РНК. Азатіоприн гальмує функціонування Т-лімфоцитів і гранулоцитів, мало впливає на В-лімфоцити. Його використовують головним чином в трансплантології. Основні побічні ефекти - нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія. Метотрексат блокує перетворення фолієвої кислоти в тетрафолат, необхідний для синтезу тимідилової кислоти. Тому метотрексат пригнічує біосинтез тільки ДНК (Не РНК) і, отже, проліферацію клітин (у тому числі лімфоцитів).
Цитотоксичні препарати
До них відносяться алкілуючі агенти, що блокують синтез ДНК в премітотіческой фазі клітинного циклу. Циклофосфамід перетворюється на активну речовину тільки в печінці. Його використовують у важких випадках васкулитов (ВКВ, гранулематоз Вегенера та ін.) І при трансплантації кісткового мозку. Хлорамбуцил відрізняється активним впливом на В-лімфоцити, його застосовують переважно при лікуванні злоякісних лімфом.
Імунодепресанти грибів та мікроорганізмів
Циклоспорин А - гідрофобний циклічний пептид з 11 АК, виділений з грунтового гриба Tolypocladium inflatum / Cordyceps subsessilis. У клітинах ссавців виявлений Рц для циклоспорину А - білок сімейства іммунофілінов (молекулярна маса 17 кД) - циклофіліном. Циклофіліном присутня в багатьох клітинах організму, але ефект наномолярного концентрацій циклоспорину А найбільш виражений саме в Т-лімфоцитах, де комплекс циклоспорин-циклофіліном вступає у взаємодію з кальмодулином, який у свою чергу пов'язує кальціневрін. Ці взаємодії всередині Т-лімфоцита призводять до порушення конформації (фолдінга) чинників транскріпціі- в результаті в Т-лімфоцит стають неможливими біосинтезу багатьох цитокінів (ІЛ-2, -3, -4, -5, ІФНу та ін.). У підсумку в першу чергу не відбувається проліферація лімфоцитів і пригнічується імунне запалення.
Циклоспорин використовують як обов'язковий препарат для імуносупресії при трансплантації органів. Його застосовують і при агресивних, стероідрезістентних формах аутоіммуннихболезней (псоріаз, увеїт, апластична анемія, ревматоїдний артрит), проте відразу після відміни препарату виникають рецидиви. На тлі циклоспорину А посилено проявляється онкогенний потенціал вірусів (Епштейна-Барр, саркоми Капоші та ін.). Неходжкінських лімфом розвиваються у 1-10% пацієнтів, які отримують тривалі курси циклоспорину А. Все частіше стала маніфестувати саркома Капоші у реципієнтів органних трансплантатів.
Такролімус (FK 506) - макролід, виділений з нитчастих бактерій Streptomyces tsukabaensis. Макроліди - сполуки, молекула яких має безліч циклів лактона, до них приєднано або інша кількість дезоксисахара. Такролімус, як і циклоспорин А, втручається у внутрішньоклітинні шляхи проведення сигналу, в яких бере участь кальціневрін, блокуючи проліферацію лімфоцитів і продукцію багатьох цитокінів. Внутрішньоклітинний акцептор для такролімусу, FKBP (FK-Binding Proteins), також відносять до іммунофілінам. Такролімус в 10-100 разів сильніше, ніж циклоспорин А, пригнічує біосинтез ІЛ-2, -3, -4, -5, ІФНу та ін. Побічні ефекти ті ж, що у циклоспорину.
Рапаміцин (сиролімус) - інший імунодепресант з групи макролідів - виділений з бактерій Streptomyces hygroscopicus. Внутрішньоклітинним акцептором для рапаміцину є молекули з сімейства FKBP (тобто ті ж, що і для такролімусу), але комплекс рапаміцин-іммунофілін не впливає на активність кальциневрину, а блокує проведення сигналу всередину клітини з Рц для ІЛ-2 і з Рц для ІЛ-4 і -6, зв'язуючись з протеїнкіназою, названої «в його честь» mTOR (mammalian Target Of Rapamycin). З'ясували, що ця кіназа фосфорилирует принаймні два білки - іншу киназу p70S6 і молекулу PHAS-1, відому як репресор трансляції білків. Те, що у циклоспорину А і такролімусу, з одного боку, і у рапаміцину - з іншого, - різні внутрішньоклітинні механізми дії, дозволяє використовувати їх комбінації в клініці з істотним зниженням дози кожного препарату.
Мікофенолату мофетилу блокує синтез пуринів (отже, синтез ДНК), а також інгібує гликозилирование молекул адгезії (отже, взаємодія клітин, в тому числі віммунном відповіді) і проліферацію гладком'язових клітин. 15-Дезоксіспергуалін пригнічує проліферацію В-лімфоцитів і синтез Ig. Бреквінар натрію - інгібітор дігідрооротат дегідрогенази - пригнічує синтез піримідинів, отже, і ДНК. Пімекролімус застосовують як протизапальний засіб при нейродерміті.
Найцікавіші новини