• адгезія клітин: мембранні молекули однієї клітини комплементарно зв'язуються з мембранними молекулами іншої клітини;
• взаємодія за допомогою медіаторів: клітина секретує особливі розчинні молекули (медіатори), Рц до яких присутні на мембранах інших клітин при зв'язуванні Рц з лігандом індукується той чи інший біологічний ефект. Медіатори, що беруть участь у розвитку імунної відповіді, називають цитокінами і хемокінів.
Молекули міжклітинної адгезії
До молекулам міжклітинної адгезії відносяться селектіни, адрессіни, інтегрини, речовини надсемейства імуноглобулінів та ряд інших.
• Селектин - трансмембранні білки на поверхні лімфоцитів, лейкоцитів та ендотеліоцитів. Спільним для них є наявність в позаклітинній частини лектиноподібною домену, здатного комплементарно пов'язувати цукру.
• Адрессіни - муціноподобние молекули на мембрані ендотеліоцитів - ліганди для Селектин.
Селектіни і адрессіни забезпечують селективну адгезію клітин у стінки судини, необхідну для їх подальшого проникнення у вогнище ураження.
• Інтегріни - гетеродімерние білки, що складаються з великої а-ланцюги і меншою за розміром р-ланцюга.
LFA-1 (Lymphocyte Function-Associated antigen - Аг, асоційований з функцією лімфоцитів) - найбільш важнийінтегрін для активації будь-якого Т-лімфоцита, так як AT до LFA-1 здатні блокувати активацію як неімунних, так і імунних Т-лімфоцитів. Однак аналіз вроджених генетичних дефектів молекул адгезії показує, що інші інтегрини (наприклад, CD2) здатні компенсувати відсутність LFA-1.
VLA (Very Late Activation antigens) - дуже пізні Аг активації. Ці інтегрини експрессируются на Т-лімфоцитах на 2-4-й день від початку активації і мають найбільше функціональне значення для проникнення вже імунного Т-лімфоцита у вогнище запалення, де йому належить організувати санацію від Аг.
• ICAM (Intercellular Adhesion Molecules - молекули міжклітинної адгезії) відносяться до надсемейству імуноглобулінів.
# 9830- Взаємодія молекул адгезії LFA-3 і ICAM-1 на клітинах епітелію тимуса з комплементарними їм молекулами CD2 і LFA-1 на тимоцитах необхідно для утримання останніх в тимусі на період їх диференціювання.
# 9830- Неімунні Т-лімфоцити в Т-залежних зонах периферичних лімфоїдних органів «прилипають» до АПК завдяки взаємодіям LFA-1, CD2 і ICAM-3 на Т-лімфоцит з ICAM-1, ICAM-2, LFA-1 і LFA- 3 на АПК. Цей зв'язок підтримується кілька днів, за цей час відбувається проліферація клону Т-лімфоцитів і диференціювання їх в лімфоцити-ефектори.
Цитокіни
Взаємодії, опосередковані цитокінами, більш динамічні і оперативні, ніж адгезивні. Для цитокінів характерні наступні загальні властивості. • Різні типи клітин можуть продукувати однойменні цитокіни та експресувати Рц для них. • Дія цитокінів надмірно, «багатослівно», «надмірно». З одного боку, різні цитокіни можуть викликати зовні однакові реакції клітин, з іншого - кожен цитокин індукує в різних клітинах (і навіть в одній) різні біологічні ефекти.
• Цитокіни в переважній більшості випадків - близкодействия медіатори локальних взаємодій клітин у вогнищах тих чи інших процесів в тканинах.
# 9830- Залежно від точки докладання виділяють аутокрінние ефекти (на саму клітку, секретировать цитокин) і паракрінние ефекти (на поруч розташовані клітини) цитокінів.
# 9830- Ендокринні (дистантних, або системні) ефекти, коли цитокин досягає клітини-мішені, циркулюючи з кров'ю, виявлені тільки для 4 цитокінів: TNFa, ІЛ-1, ІЛ-6 і M-CSF при важкій системної патології типу септичного шоку. У здорових людей в крові вдається виявити тільки два цитокина - ТФРB і M-CSF. Фізіологічне значення цих ефектів невідомо.
• Цитокіни Не депонується у клітинах, а синтезуються імпульсно, «за запитом», починаючи з транскрипції мРНК цитокина з відповідного гена. Єдине відоме виключення - депонування невеликих кількостей TNFa в гранулах тучних клітин.
• Матрична РНК цитокінів - короткоживущая, що пояснює транзиторний характер їхньої продукції кліткою: вони виробляються незабаром після отримання «запиту» на їх продукцію, але недовго.
• каскадні дії цитокінів виражається в тому, що під впливом одного цитокина клітина може почати виробляти інші (або той же самий). Це призводить до посилення біологічних ефектів.
• Каскад цитокінів саморегулюється - клітина, яка почала продукувати активаційні цитокіни, через кілька годин або діб перемикається на синтез супресорних цитокінів та / або експрессірует гальмівні Рц, або Рц для сигналів до апоптозу. За функціональним призначенням виділяють 5 основних груп цитокінів.
1. Гемопоетичні цитокіни регулюють проліферацію і диференціювання всіх клітин кровотворної системи. До них відносять колонієстимулюючі чинники - CSF (Colony-Stimulating Factors) для гранулоцитарно / моноцитарній клітини-попередника (GM-CSF), для попередника моноцитів (M-CSF), для попередника гранулоцитів (G-CSF) - еритропоетин, тромбопоетин, ІЛ 3 (мульти-CSF), ІЛ-5 (CSF для еозинофілів), ІЛ-7 (CSF для лімфоцитів), стволовоклеточний фактор - SCF (Stem Cell Factor, його друга назва «c-kit-ліганд»). До гемопоетіни відносять і ІЛ-1 під другою назвою - гемопоетіни-1, так як він підтримує зростання самих ранніх клітин - попередників кровотворення. Негативні регулятори гемопоезу - фактор некрозу пухлини TNFa і трансформуючий фактор росту ТФРр. Хемокін MIPa інгібує ранні клітини-попередниці гемопоезу.
2. Цитокіни доіммунного запалення (первинні прозапальні цитокіни) - «тріо» ІЛ-1, TNFa, ІЛ-6. Вони надзвичайно Плейотропні і активують тканини навколо себе. Їх продукують головним чином макрофаги і лімфоїдні дендритні клітини покривних структур у вогнищі впровадження патогена. ІЛ-1 і TNFa діють переважно локально (якщо немає септичного зараження крові), ІЛ-6 індукує біосинтез білків гострої фази в печінці.
3. Цитокіни - організатори лимфоцитарного імунної відповіді регулюють проліферацію і диференціювання Т- і В-лімфоцитів і NK в периферичних лімфоїдних органах і тканинах. У першу чергу їх продукують активовані професійні АПК (макрофаги і ДК) і самі лімфоцити. До цієї групи відносять ІЛ-2 (мітоген для лімфоцитів), ІЛ-4, ІЛ-12, ІЛ-15, ІФНу.
4. Цитокіни - медіатори імунного запалення є продуктами імунних Т-лімфоцитів і викликають активацію лейкоцитів загальзапальні призначення: ІФНу (активатор макрофагів і NK), ІЛ-5 (індуктор і активатор еозинофілів) - лімфотоксин (активатори нейтрофілів), зокрема лімфотоксин-a, забезпечує утворення запальних гранульом in vivo.
5. Протизапальні (імуносупресори) цитокіни. До них відносять ІЛ-10 (продукується макрофагами і інгібуючий макрофаги) і ТФРр (продукується імунними СD4-Т-лімфоцитами і інгібуючий подальшу проліферацію лімфоцитів). Крім того, ІЛ-4 та ІЛ-13 - цитокіни, які надають інгібуючу дію на макрофаги, також у конкретних процесах проявляють себе як протизапальні.
Хемокіни
Серед цитокінів особливе значення для імуногенезу і модуляції імунної запалення мають так звані хемокіни - невеликі (66-76 АК-залишків) секреторні білки, що регулюють переміщення лейкоцитів. Крім того, більшість хемокинов підтримує ангіогенез і продукцію колагену клітинами сполучної тканини (регенерацію). В даний час ідентифіковано не менше 50 хемокинов, в тому числі багато факторів хемотаксису моноцитів та ІЛ-8. Вважають, що при відповідних умовах будь-яка клітина організму продукує ті чи інші хемокіни. Хемокіни мають властивість зв'язуватися не тільки зі своїми лігандами на мембрані клітини-мішені, але і з молекулами міжклітинної матриксу, створюючи в ньому градієнт концентрації по мірі наближення до клітини-продуцента хемокіни.
• Ці хемоаттрактанти мають структурну схожість, в т.ч. в розташуванні залишків цистеїну, що утворюють дисульфідні містки. На підставі розташування перших двох цистеїнових залишків хемокіни підрозділяють на 4 сімейства: СС, СХС, С і СХЗС.
Рецептори для цитокінів та хемокінів
Рецептори для цитокінів входять до складу декількох сімейств.
• Сімейство Рц для гемопоетичних цитокінів. Представлено гетеродімернимі молекулами і включає Рц для интерлейкинов-3, 4, 5, 6, 7, 9 і 15- Рц для GM-CSF- Рц для ерітропоетіна- Рц для гормону росту. Рц для ІЛ-2 існує у двох формах, одна з яких (ІЛ-2RBy) є гетеродімери (як і всі Рц цього сімейства), інша ж має у своєму складі додаткову пептидний ланцюг і володіє вищою аффинностью.
• Сімейство для Рц інтерферонів: гомодімерние трансмембранні молекули. Крім власне Рц для ІФН, в сімейство входить Рц для ІЛ-10.
• Сімейство Рц для фактора некрозу пухлини (TNFR) включає молекули, що складаються з однієї трансмембранної поліпептидного ланцюга - TNFR-I і І, CD40, Fas (CD95), CD30, CD27, Рц для фактора росту нервів (NGFR). Шлях проведення сигналів від Рц для цитокінів - найкоротший з відомих, що відповідає фізіологічним ефектам цитокінів (дуже швидким, але нетривалим).
• Цитоплазматичні ділянки Рц для цитокінів асоційовані з кіназами сімейства Janus, які здатні фосфорилювати ці ділянки по залишку тирозину після зв'язування Рц з цитокіном. Відомо 4 члени цього сімейства: Jakl, Jak2, Jak3, Tyk2. Їх молекулярна маса від 11.0 тис. До 140 тис. Дальтон.
• До фосфорілірованним ділянкам Рц можуть приєднуватися молекули з сімейства STAT (Signal Transducers and Activators of Transcription) - провідники сигналів і активатори транскрипції. Описано 7 молекул STAT: 1, 2, 3, 4, 5а, 5Ь, 6. Їх молекулярна маса становить
# 9830- Ті ж кінази Janus фосфорилируют молекули STAT по залишку тирозину в N-кінцевому домені і димеризуется їх.
# 9830- Утворилися гомо- чи гетеродімери STAT відокремлюються від внутрішньоклітинних ланцюгів Рц і мігрують в ядро, де вступають у зв'язок з ДНК і активують транскрипцію.
Рецептори для хемокинов належать до сімейства семічленную трансмембранних «гармошок» - в це сімейство входять також Рц для анафілатоксин комплементу (С5а, СЗа, С4а), фоторецептори (родопсин і бактериородопсин) і безліч інших. Рц цього сімейства передають сигнал всередину клітини через G-білки (ГТФ / ГДФ-зв'язуючі білки).
• Кожен G-білок складається з трьох пептидних ланцюгів - Ga, G (3 і Gy. У спокої Ga-ланцюг утворює комплекс з ГДФ. При зв'язуванні Рц з лігандом ГДФ заміщується на ГТФ і Ga-ланцюг дисоціює від димера Gp + Gy.
• Ga-ланцюга різних G-білків мають різні функції: одні активують фосфоліпазу Су, інші - аденилатциклазу, каталізують утворення циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ). Це призводить до різноманітних фізіологічним ефектам, реалізованим за допомогою зміни режиму функціонування іонних каналів, активації або блокування різних біохімічних реакцій і так далі. • Крім того, Ga-ланцюг володіє ГТФ-азной активністю, що дозволяє їй знову об'єднатися з іншими субодиницями G-білка і припинити проведення сигналу.
Найцікавіші новини