Спадкові ферментопатии. Генетично детерміновані порушення обміну речовин внаслідок ферментопатии лежать в основі багатьох спадкових хвороб. При цьому може повністю відсутні ген, що контролює синтез білкової молекули ферменту (апофермента), або апофермент синтезується, але активність ферменту відсутній або різко знижена. В результаті генних мутацій може змінюватися послідовність амінокислот у структурі активного центру ферменту або в регіоні зв'язування апофермента з коферментом (найчастіше вітаміном або металом). Крім того, можуть синтезуватися нестабільні легко розпадаються молекули ферментів. Всі ці зміни структури білків-ферментів називають молекулярними хворобами, або молекулярної патологією. Відомо більше 150 спадкових ферментопатий, для яких встановлено сутність генної мутації, визначені помилки в синтезі білкової молекули ферменту, а відповідні гени мутантів картіровани на хромосомах (тобто встановлена їх локалізація на одній з 22 аутосом або Х-хромосомі). Приблизно 75% генних мутацій, що ведуть до розвитку Ф., представляють собою заміну основ у молекулі ДНК, що призводить до зміни генетичного коду і відповідно до заміни однієї амінокислоти на іншу в поліпептидного ланцюга ферменту.
Випадання каталітичної функції ферменту створює метаболічний блок відповідної біохімічної реакції. Патологічні прояви блоку можуть бути пов'язані з накопиченням речовин, що утворюються до блоку, або з дефіцитом продуктів реакції, які зазвичай синтезуються в результаті впливу ферменту. Існує велика група ферментопатий, що одержали назву хвороб накопичення, або тезаурісмози, при яких речовини - попередники реакції депонуються в клітинах (наприклад, глікоген при глікогенозах, глікопротеїни, гліколіпіди при ряді лізосомних хвороб, мукополісахариди при мукополісахарідозов). Багато патологічні стани обумовлені дефіцитом кінцевих продуктів реакції, зупиненої в результаті Ф., що призводять до зниження біосинтезу гормонів (вроджена дисфункція кори надниркових залоз, гіпотиреоз, гіпопаратиреоз та ін.). З'єднання, що накопичуються до метаболічного блоку, нерідко стають токсичними в результаті їх прео бразованія в обхідних біохімічних реакціях. При недостатності фенілаланін-гідроксилази в крові і тканинах накопичується не тільки фенілаланін, але й продукт його переаминирования - фенілпіровиноградна кислота, токсично впливає на мозок дитини при фенилпировиноградной олігофренії. Ферментопатії синтезу сечовини ведуть до накопичення аміаку в крові і тканинах, що супроводжується токсичним ураженням ЦНС
Ферментопатії можуть бути пов'язані з патологічними змінами клітинних рецепторів. Так, спадкова недостатність мембранних рецепторів ліпопротеїнів низької щільності призводить до порушення регулювання активності ферментів синтезу холестерину і гіперхолестеринемії. Деякі ферментопатии проявляються порушеннями активного мембранного транспорту (наприклад, транспорту амінокислот і цистину при цістінуріі, глюкози при гликогеновой хвороби, глюкуронової кислоти при вродженої гіпербілірубінемії).
За принципом провідних порушень обміну речовин спадкові ферментопатії поділяють на такі типи: I. ферментопатии обміну амінокислот (алкаптонурія, альбінізм, гіпервалінемія, гістидинемія, гомоцистинурія, гіперлізінемія, лейциноз, тирозиноз, фенілкетонурія, цістатіонінурія, цистиноз) - II. обміну вуглеводів (галактоземія, глікогенози, лактат-ацидоз, непереносимість фруктози) - III. обміну ліпвдов (ліпідози) - плазматичні (спадкова гіперліпідемія, гіперхолестеринемія, недостатність лецитин-холестерінацілтрансферази) і клітинні (гангліозідози, муколіпідози, Сфінгоміеліноз, цереброзідози) - IV обміну пуринів і піримідинів (подагра, синдром Леша - Найхана, оротовая ацидурія) - V. біосинтезу кортикостероїдів (адреногенітальний синдром, гіпоальдостеронізм) - VI. порфіринового (порфірії) і білірубінового) обміну (див. Гепатози) - VII. сполучної тканини (Марфана синдром, Елерса - Данлоса синдром) ', VIII. обміну металів - гепатоцеребральная дистрофія і хвороба Менкеса (обмін міді), гемохроматоз (обмін заліза), сімейний періодичний параліч (обмін калію) - IX. ферментопатии ерітрона - гемолітичні анемії, недостатність глюкозо-6-фосфатдегідрогенази і глютатіонредуктази в еритроцитах, анемія Фанконі (недостатність супероксиддисмутази) - X. ферментопатии лімфоцитів і лейкоцитів - імунодефіцитні стани при недостатності аденозин-деамінази, пурин-нуклеотид-фосфорилази, септичний гранулематоз- XI. ферментопатии транспортних систем нирок (тубулопатии) - нирковий канальцевий ацидоз, хвороба де Тоні - Дебре - Фанконі, фосфат-діабет, XII. ферментопатии шлунково-кишкового тракту - мальабсорбції синдром при недостатності дисахаридаз, патологія кишкового транспорту глюкози та галактози, вроджена хлоридная діарея.
За клінічними проявами спадкові ферментопатії можуть бути поділені на нейром'язові (міопатії), ендокринні, печінкові, ферментопатии обміну сполучної тканини, кишкові, еритроцитарні і лейкоцитарні, ферментопатии репарації ДНК (синдроми з високим ризиком злоякісних захворювань), лізосомні ферментопатии.
Розпізнавання ферментопатии за клінічними ознаками вельми скрутно, один і той же симптомокомплекс може бути викликаний різними ферментопатиях (наприклад, гемолітична анемія, молочнокислий ацидоз, гіпоглікемія, олігофренія, рахітоподібних хвороби). З іншого боку, дефіцити в системі одного ферменту можуть вести до різних клінічних проявах. Так, дефіцит фосфофруктокинази є причиною одного з типів гликогеновой хвороби, але також і ліпоматозу. Існують спадкові хвороби, пов'язані з дефектами багатьох ферментів (Муколіпідоз II, так звана I-клітинна хвороба - I-cell disease). Незважаючи на значне різноманіття клин. проявів спадкових ферментопатий, можна виділити такі загальні ознаки, які дозволяють припускати наявність метаболічної хвороби у дитини для цілеспрямованого біохімічного обстеження. До таких ознак належать: затримка розумового розвитку, атетоз і атаксія, судомний синдром, повторні коматозні стану і синдром Рейє, рецидиви кетоацидозу, специфічний запах сечі або тіла (спітнілих ніг, котячої сечі, мишачий запах, запах солоду або кленового сиропу), міопатії, аномалії скелета, незрозумілі лейко- і тромбоцитопенії, імунодефіцит, зміни волосся і шкіри, катаракта, збільшення розмірів печінки та селезінки, синдром мальабсорбції, незрозумілі випадки смерті сибсов.
Багато Ф. проявляються вже в періоді новонародженості, але нерідко трактуються лікарями як наслідки пре- і постнатальної гіпоксії, внутрішньочерепної родової травми (див. Родова травма новонароджених), фетального респіраторного дистресу. Відмінною особливістю спадкових ферментопатий. у новонароджених служить наявність безсимптомного періоду (2-3 сут. після народження). Стан погіршується раптово з проявами енцефалопатії (нейродістресс-синдрому). Різні аномалії обміну, обумовлені багатьма ферментопатиях, рідко мають специфічні риси, але за клінічними проявами можуть бути об'єднані в енцефалопатії токсичного і гіпоенергетіческое типів.
Енцефалопатії токсичного типу пов'язані з накопиченням токсичних продуктів до ферментативного блоку в метаболічної ланцюга. Ними можуть бути органічні кислоти (кетокислот з розгалуженим вуглецевим ланцюгом, метилмалонова, пропіонова, ізовалеріанової кислоти), аміак, галактозо-1-фосфат і галактітол та ін. Загальні прояви патології: відмова від грудей, блювота, летаргія і кома, судоми, зупинка дихання і печінкова недостатність, гіпертонія і клонус м'язів, дегідратація, ацидоз, кетоз, гіперамоніємія.
Енцефалопатії гіпоенергетіческое типу обумовлені або виснаженням запасів енергетичних субстратів, або неможливістю їх використання організмом внаслідок ферментативного блоку. Це спостерігається при Ф. глюконеогенезу, гліколізу, окислення жирних кислот, недостатності мітохондріальних дегідрогеназ, коли розвивається така ж клінічна симптоматики, як і при токсичних енцефалопатіях (блювота, сонливість, кома), але з вираженою м'язовою гіпотонією, гипорефлексией, кардіоміопатією, судинною недостатністю та колапсом, раптовою смертю.
Як правило, ферментопатия успадковуються за аутосомно-рецесивним типом (за винятком окремих форм подагри, синдрому Леша - Найхана, гемолітічсской анемії, обумовленої дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогснази, мукополисахаридоза типу Гунтера, успадкованих у зчепленні з підлогою). Це не дозволяє отримати необхідних відомостей з аналізу родоводів хворих з двох причин: батьки та їхні родичі, як правило, не мають ознак хвороби-обмежене число дітей в сучасних сім'ях не дозволяє виявити випадків аналогічних захворювань у сибсов. Більш надійна доклінічна діагностика здійснюється за допомогою скринінг-тестів, що дозволяє здійснювати заходи превентивної терапії (дієта, вітаміни) до розвитку важких проявів при таких захворюваннях, як фенілкетонурія, лейциноз, гістидинемія, тирозиноз, галактоземія, адреногенітальний синдром.
Розроблено методи допологової діагностики спадкових ферментопатий (антенатальна діагностика), яка заснована на визначенні активності ферментів в клітинах хоріону або амніотичної рідини, отриманої при амниоцентезе на 16-му тижні вагітності. Для діагностики використовуються також геноспеціфіческіе зонди (клоновані молекули ДНК або синтезовані послідовності нуклеотидів, відповідні структурі гена) або непрямі методи, якщо структура гена відповідного ферменту не встановлена, - дослідження поліморфізму довжин рестріктов (фрагментів) ДНК, імовірно включають цей ген, або прикордонних з ним ділянок (фланкирующие послідовності). Прямі методи генно-інженерної діагностики вже розроблені для таких ферментопатий, як септичний гранулематоз, синдром Леша - Найхана, недостатність орнітин-транскарбамілази, зчеплений з підлогою іхтіоз, сімейна гіперхолестеринемія. Непрямі методи використовуються для діагностики фенілкетонурії, адренолейкодистрофії, адреногенитального синдрому. Методи генно-інженерної діагностики ферментопатий охоплюють все більш широкий перелік захворювань і в найближчому майбутньому займуть провідне місце, хоча і не виключають необхідність дослідження активності ферментів біохімічними прийомами.
Провідне значення в лікуванні спадкових ферментопатий має дієтотерапія, в основу якої покладено принцип виключення з харчування попередників токсичних продуктів, що утворюються в результаті метаболічного блоку. Запропоновано безліч продуктів лікувального харчування, які призначаються відразу ж після виявлення ферментопатии, ючая перехід на безмолочне харчування. Дієтотерапія дозволяє зберегти нормальний фенотип, тобто забезпечити задовільний нервово-психічний і фізичний розвиток дитини. При ферментопатии ендокринної системи вдається домогтися моделювання нормативного фенотипу шляхом призначення відповідних гормональних препаратів. Деякі Ф. піддаються лікуванню високими дозами вітамінів (піридоксину - при синдромі Комровера - Кнапп, при цістатіонінуріі, гомоцістінуріі- вітаміну D - при фосфат-діабеті, біотину - при карбоксілазной недостатності та ін.). Терапія ферментопатии шляхом введення очищених ферментів зазвичай безуспішна внаслідок імунологічних реакцій організму на чужорідні білки, що вводяться парентерально. Певний ефект отриманий від парентерального введення очищених плацентарних ферментів (церамід-трігексозідази при хворобі Фабрі, глюкоцереброзідази при хворобі Гоше) при неважких формах патології.
Альтернативою служать введення здорових клітин, пересадка кісткового мозку, трансплантація органів. Застосування подсадок фібробластів під шкіру при мукополісахарідозов II призводило до зниження екскреції мукополісахаридів, але не впливало на клінічні прояви хвороби: патологічний фенотип був уже сформований. Переливання еритроцитарної маси відновлюють активність аденозіндезамінази при важкому імунодефіциті, пов'язаному з дефіцитом даного ферменту. Пересадка нирки при хворобі Фабрі забезпечує клінічне та біохімічне поліпшення. Тривають спроби удосконалення методів ферментотерапии. Щоб захистити ферменти від інактивації, запропоновано укладати їх в ліпосоми і в такому вигляді вводити хворим. Ліпосоми, що надходять в кровотік, захоплюються печінкою і селезінкою, тому введення ферментів в ліпосоми обгрунтовано при хворобах накопичення. Ліпосоми не проникають через гематоенцефалічний бар'єр, тому такий шлях введення ферментів не ефективний при ураженні мозку.
Ведуться розробки в галузі генної терапії ферментопатии. Нуклеотидні послідовності, відповідні мутантному гену ферменту, вводяться за допомогою вектора (ретровірус) в геном культури клітин хворого (лейкоцити, фібробласти), і після цього проводиться їх реимплантация цьому хворому. Запропоновано, зокрема, методи пересадки синтезованих аденозіндсамінази, супероксиддисмутази.
Придбані ферментопатии можуть бути наслідком токсичного впливу ксенобіотиків та мутагенів зовнішнього середовища, вони відповідальні за різноманітні прояви так звані екопатології людини. Токсична дія на багато ферменти надають важкі метали (свинець, ртуть та ін.), Широко поширені в зовнішньому середовищі. Свинець викликає стійке пригнічення ферменту амінолевулінатдегідрази, що бере участь у синтезі порфобилиногена і гема, що проявляється розвитком анемії у дітей міст (джерело свинцю - вихлопні гази автотранспорту). Сполуки ртуті пригнічують активність ферментів дихання тканинного, пов'язуючи SH-угрупування молекул. В результаті інтоксикації розвивається токсична енцефалопатія («дивна» хвороба Мінамати). Вільні радикали кисню, перекису, озон, що утворюються при фотохімічному смог в містах, пошкоджують фермент аденозіндезамінази лімфоцитів: в результаті у дітей формуються ознаки вторинної імунної недостатності. Мутагенні і генотоксичні фактори, в т.ч. іонізуюче випромінювання в навколишньому середовищі, викликають соматичні мутації гена гипоксантин-гаунін-фосфорибозил-трансферази. Спадкова патологія даного ферменту вкрай рідкісна (синдром Леша - Найхана), тоді як придбана зустрічається часто. Проте остання проявляється не в нервово-психічних розладах, як при синдромі Леша - Найхана, а в підвищенні концентрації сечової кислоти в крові та сечі, розвитку імунодефіциту, а також ризиком злоякісних пухлинних захворювань. Фосфорорганічні пестициди (хлорофос, метафос та ін.) Вибірково ушкоджують ацетилхолінестеразою, що може призводити до м'язової слабкості, нейровегетативної дистонії. Дія поліциклічних вуглеводнів, які виникають при згорянні твердого та рідкого палива (бензпірен, бензантрацен та ін.) Реалізується через систему монооксигеназ (цитохромоксидази) і проявляється як парціальний імунодефіцит і схильність клітин до злоякісного росту.
В останні роки стали відомі нормальні варіації активності ферментів, що беруть участь в інактивації токсичних продуктів як екзогенних, так і утворюються в процесі обміну речовин. Ці варіації успадковуються відповідно до законів Менделя і визначають існування в популяції фенотипів швидких і повільних інактиваторів. Вони встановлені для таких ферментів, як арілуглеводород-гідроксилаза (швидкість окислення поліциклічних вуглеводнів), параоксонази (гідроліз фосфоорганіческіх пестицидів), сімейство цитохром Р-450-оксидаз (чутливість організму до дії багатьох лікарських препаратів), N-ацетилтрансфераза (ацетилювання деяких ксенобіотиків), трансфераза глюкуронової кислоти (гликозилирование ендогенних і екзогенних сполук) і ряду ін. Такі генетично детерміновані варіанти ферментативної активності вивчають екогенетики і фармакогенетика людини.
Ферментопатії у дітей формуються також при білковому голодуванні, коли виникають глибокі порушення анаболічних процесів або всмоктування білкових з'єднань (амінокислот) з кишечника у хворих з хронічним розладом травлення, інфекційною патологією шлунково-кишкового тракту. Причиною ферментопатии може бути дефіцит біомікроелементов. Більше 180 ферментів людського організму являють собою металопротеїни, тобто мають у складі молекули іони металів. Мідь входить до складу церулоплазміну (мідь-оксидази), лізілоксідази, тирозинази, цитохромоксидази та ін. Ферментів. Цинк - найважливіший елемент вугільної ангідрази, лактатдегідрогенази, лужної фосфатази, альдолази, полимераз нуклеїнових кислот. Багато ферменти мають у складі молекули марганець, магній, молібден, кобальт, селен. Дефіцит біомікроелементов може бути обумовлений геохімічними особливостями середовища проживання, але частіше пов'язаний з порушеннями всмоктування або транспорту металів. Це виявлено при таких ферментопатий як дефіцит церулоплазміну (хвороба Менкеса), молібденового кофактора при недостатності сульдент-оксиду. Ферментопатії, в основі яких лежать білкове голодування, гіповітаміноз, дефіцит біомікроелементов, названі аліментарними, тому вирішальне значення в їх лікуванні мають методи дієтичної корекції.
Найцікавіші новини