ЕТІОЛОГІЯ, ПАТОГЕНЕЗ
Найбільш поширеними формами ліпоїдоз є хвороби Гоше і Німана-Піка, Тей-Сакса, що відносяться до так званих "хвороб накопичення", клінічна диференціювання яких вкрай важка.
Хвороба Гоше - спадкове захворювання обміну ліпідів, що характеризується накопиченням глюкоцереброзідов в клітинах нервової і ретикулоендотеліальної систем. В основі її лежить зниження активності ферменту глюкоцереброзідази. Основним продуктом накопичення при ній є глюкоцереброзідов - нерозщеплений субстрат реакції, що каталізується кислотою бета-глюкозидази (глюкоцереброзідази), який накопичується в ретикулоендотеліальних клітинах. Активність кислоти бета-глюкозидази при цій хворобі знижується в різній мірі залежно від форми - аж до повної відсутності. Для найбільш важкою інфантильною форми хвороби залишкова активність глюкоцереброзідази становить менше 9% від активності ферменту в нормі. Юнацька форма хвороби характеризується 10-17% залишкової активності глюкоцереброзідази, а доросла форма - навіть 40% активності ферменту. Існування різних форм при хворобі Гоше обумовлено, мабуть, різними мутаціями в одному і тому ж (або схожих) генетичному локусі, контролюючому освіту глюкоцереброзідази.
Хімічна структура цереброзидів, що накопичуються при хворобі Гоше, відрізняється від нормальної: до 70-90% вуглеводних
компонентів припадає на частку глюкози, тоді як в нормі переважає галактоза. Є вказівки на те, що при хворобі Гоше змінений і якісний склад жирних кислот, що входять в структуру цереброзидів.
Хвороба Німана-Піка характеризується спадковим порушенням обміну сфінгофосфоліпідов, при якому відбувається накопичення фосфолипида сфінгоміеліна в мозку, печінці, ретикулоендотеліальної сісхеме. Первинним біохімічним дефектом при хворобі Німана-Піка є втрата активності ензиму сфінгомієлінази. При цьому до складу сфінгоміеліна включаються жирні кислоти, в нормі відсутні, що призводить до порушення процесів розпаду і надмірного накопичення сфінгоміеліна в клітинах.
При генетично обумовленому дефекті сфінгомієлінази в ретікуломакрофагальной системі і головному мозку, а також у мезенхімальних і епітеліальних елементах багатьох органів накопичується велика кількість сфінгоміеліна. У кістковому мозку з'являються багатоядерні макрофаги - клітини Піка.
Хвороба Тей-Сакса (амавротическая ідіотія) - вроджене захворювання. У його основі лежить накопичення ліпідів в центральній нервовій системі. Розвивається розпад гліозних клітин в центральній нервовій системі.
Гангліозідози - це велика група захворювань, серед яких найбільш часто діагностується хвороба Тей-Сакса (ОМ2-гангліозідот, тип 1). У мозку хворих на цю недугу накопичуються значні кількості ОМ2-гангліозиду в відсутність гексозамінідази А, для якої ОМ2-гангліозид є субстратом. При так званому нульовому варіанті хвороби Тей-Сакса - хвороби Санзгоффа (ОМ2-Гангліозідози 2-го типу) в тканинах хворих відсутні активності гексозамінідаз А і В. Крім хвороби Санзгоффа, розрізняють юнацький 2-гангліозідози 3-го типу, або хвороба Фернгеймера-Зайтельбергера , що характеризується зменшенням активності гексозамінідази А, і інфантильний (дитячий) ОМ2-гангліозідози, варіант АВ, при якому активність гексозамінідаз А і В не змінюється, але відсутній специфічний термолабільних фактор, необхідний для розщеплення ОМ2-гангліозиду гексозамінідази А. Цей тип ОМ2-Гангліозідози може бути виявлений тільки в тому випадку, якщо в якості субстрату використовується природний ОМ2-гангліозид, так як на розщеплення синтетичного субстрату специфічний білковий фактор вплив не надає.
До часткових Гангліозідози, пов'язаним з порушенням розпаду GMl-гангліозиду, відносяться генералізований GM1-гангліозідози, або хвороба Нормана-Ландгенга (відсутні бета-галактозидази А, В і С), і юнацький GMl-ганглізідоз, або хвороба Деррі (значно знижена активність В і З форм бета-галактозидази).
ОМЗ-гангліозідози пов'язаний не з накопиченням нерасщепівшіхся ганглиозидов (т. Е. З генетично зумовленим блоком їх катаболізму (руйнування), а з порушенням їх біосинтезу.
Накопичення в печінці і мозку хворих на цю хворобу 3-гангліозиду відбувається в результаті відсутності специфічної 8-ацетілгалактозамітілтрансферази, що каталізує перетворення ОМЗ-гангліозиду в ОМ2-гангліозид.
Хвороба Фабрі - єдина патологія серед гліколіпідозов, при якій генетичний дефект виразно пов'язаний з Х-хромосомой- вона обумовлена дефіцитом активності церамідтріксозід-альфа-галактозидази А. При хворобі Фабрі в тканинах хворих, а також у їх лейкоцитах і фібробластах накопичується велика кількість церамідтрігесозіда, який виводиться з сечею. При хворобі Краббе (глобоідноклеточная лейкодистрофия) і сімейна метахроматическая лейкодистрофия Грінфілда-Шольца, в основі яких лежить генетично детермінований дефект бета-галактозидази (церамідгалактозідази) і цереброзідсульфатази (арилсульфатазу А), продуктом нагромадження є церамідгалактозід (галактоцереброзід). При хворий кабби в нервових клітинах, в нервових волокнах, а також в сітківці очей, канальцях нирок і лейкоцитах накопичуються цереброзідсульфатіди (при сімейної метахроматіческая лейкодистрофії).
Плазматичний ліпоїдоз (гіперглікемія есенціальна, гепатоспленомегаліческій ліпоїдоз) - група спадкових ферментопатий, що характеризуються порушеннями жирового обміну.
Спадкування за аутосомно-рецесивним типом. Характеризується накопиченням в плазмі крові нейтральних жирів. Розрізняють 5 типів гиперлипидемий:
• тип I характеризується
гиперхолестеринемией, гіпертригліцеридемією і гіперхолестеринемією;
• тип II А - гіпер-бета-ліпопротеідемія, гіперхолестеринемією при незначній гіпертригліцеридемії;
• тип IIВ - високою гіпер-бета-ліпопротеідемія і гіпертригліцеридемією;
• тип III - гіперхолестеринемією та гіпертригліцеридемією;
• тип IV - гіпер-пребета-протеідеміей і гіпертригліцеридемією;
• тип V - змішаний, виявляється гіперхіломікронемія, гіпергліцерідеміей, гіпер-пребета-ліпопротеідемія і гіперхолестеринемією.
Плазматичний ліпоїдоз (дисліпопротеїнемія) може бути первинним, спадковим (моногенним і полігенним) захворюванням і обумовленим факторами зовнішнього середовища-і вторинним, пов'язаних з соматичними та іншими захворюваннями.
I тип гиперліпопротєїнемії: гіперхіломікронемія (сімейна гіперхіломікронемія, індукована жирами ліпемія) - результат порушення лізису хиломикронов, пов'язаного з аутосомно-рецесивним дефіцитом ліпопротеінліпази в капілярах жирової тканини, а отже і в плазмі крові. В якості вторинного цей тип гиперліпопротєїнемії може спостерігатися при гіпотиреозі, панкреатиті, алкоголізмі, діабетичному ацидозі.
II тип: гіпер-бета-ліпопротеїнемія (сімейна гіперхолестеринемія, множинна горбкувата ксантома). Виділяють сімейні гіперхолестеринемії, обумовлені дефіцитом ліпопротеїнів низької щільності - рецепторів (апоВ, Е-рецепторів) або структурним дефіцитом білка апоВ-100. Відомо більше 300 мутацій в гені апоВ, Е-рецептора, включаючи делеции в різних його ділянках, контролюючих синтез і дозрівання білка рецептора. Хвороба передається по аутосомно-домінантним типом успадкування.
Вторинна форма гиперліпопротєїнемії ПА може бути викликана надлишком жирів (холестерину) в харчуванні, гіпотиреозом, захворюваннями печінки, нефротичним синдромом, гіперкальціємією, порфірією. Гіперліпопротеїнемія ПВ в якості вторинної форми може супроводжувати цукровий діабет, захворювання печінки.
III тип: дис-бета-ліпопротеїнемія (синоніми: ремнатная гіперліпідемія, сімейна гіперхолестеринемія, флотірующая гіпер-ліпопротеїнемія, індукована вуглеводами гіперліпемія) викликається уповільненим метаболізмом ліпопротеїнів дуже низької щільності, що пов'язано з появою в їх складі дефектної ізоформи білка апоЕ, а саме апоЕ2, яка слабо взаємодіє з апоВ, Е- і апоЕ-рецепторами.
IV тип: гіпер-пребета-ліпопротеїнемія (синоніми: сімейна гіпертригліцеридемія, сімейна есенціальна гіперліпідемія, індукована вуглеводами ліпемія). Причиною її розвитку може бути вважається підвищене утворення ліпопротеїнів дуже низької щільності в печінці, уповільнений їх катаболізм або те й інше разом узяте. Відрізняється гіперінсулінізмом. Нерідко поєднується з діабетом. Як вторинна форма супроводжує глікогенози, подагру, алкоголізм, гіпофункцію гіпофіза, цукровий діабет, порушення перетравлення ліпідів.
V тип: гіперхіломікронемія і гіпер-пребета-ліпопротеїнемія - комбінована ліпемія, викликана жирами і вуглеводами. Часто поєднується з цукровим діабетом.
Клінічна картина
Хвороба Гоше
Виділяють 3 типи цього захворювання:
• тип I - хронічна форма;
• тип II - інфантильна (злоякісна) форма;
• тип III - ювенільний форма. Основними ознаками хвороби Гоше є: гепатоспленомегалія (збільшення печінки та селезінки) - схильність до розвитку геморагічного синдрому (крововиливи в шкіру, носові і кишкові кровотечі) - відставання у фізичному развітіі- зміни кісткової системи при рентгенологічному дослідженні (остеопороз, витончення кортикального шару- дистрофія аж до кахексії). Хвороба Гоше може проявлятися в різному віці, причому інфантильна форма захворювання розвивається вже в перші місяці життя, хронічний тип відзначається у дітей більш старшого віку.
Крім того при хвороби Гоше проявляється неврологічна симптоматика (гіпертонія м'язів, судоми, тризм) при інфантильному типі, своєрідна коричневе забарвлення кистей, особи-анемія- хронічна дихальна недостатність, интермиттирующий ціаноз (синюшність), кашель.
Для хронічної форми не характерні порушення з боку нервової системи, перебіг хвороби тривалий, нерідкі ремісії. Основними симптомами при цьому є збільшення селезінки, помірне збільшення печінки.
Дитяча (або інфантильна) форма захворювання характеризується швидким і злоякісним перебігом. В період новонародженості симптомів хвороби не виявляється, однак уже в перші місяці життя виявляється затримка фізичного і нервово-психічного розвитку. Поразка нервової системи розглядається як гостре нейропатичні захворювання.
Ювенільна форма хвороби Гоше по тяжкості і особливостям течії займає проміжне положення між 1-ми 2-м варіантами.
Хвороба Німана-Піка
Виділяють наступні варіанти цього захворювання: типова (класична) форма - варіант А- атипові форми - варіант В, С, Д.
Основними симптомами захворювання є: блювота, гіпотрофія, збільшення печінки та селезінки, збільшення розмірів живота, затримка психічного і рухового розвитку, лімфаденопатія, ураження нервової системи (спастичні парези, гіпотонія м'язів, гіпорефлексія), сліпота, глухота, зниження імунологічної реактивності, анемія, тромбоцитопенія , підвищення рівня холестерину в крові, остеопороз, остеомаляція, асцит, бронхопневмонія, пігментація шкіри (коричневий відтінок), гепатит з переходом в цироз печінки, відставання в нервово-психічному розвитку.
Варіант А характеризується класичної клінічною картиною і злоякісним перебігом. При цьому домінує важке ураження нервової системи.
Варіант В протікає без залучення в процес центральної нервової системи.
Для варіанту З типово більш сприятливий перебіг з пізнім проявом неврологічних симптомів.
Варіант Д протікає атипово, з підгострим гепатитом, перехідним в цироз печінки.
Хвороба Тей-Сакса
Розвивається прогресуюче зниження зору і деградація інтелекту. Можуть бути різні неврологічні симптоми. На очному дні виявляється характерне вишнево-червона пляма. Виникає атрофія зорового нерва. Хвороба закінчується смертним результатом.
Плазматичний ліпоїдоз
Основними ознаками при всіх типах є гіперліпідемія (збільшення ліпідів у крові). На шкірі часто з'являються ксантоми. Печінка і селезінка нерідко збільшені. Гіперхіломікронемія зустрічається вкрай рідко, проявляється в дитячому віці коліками у верхньому відділі живота, панкреатитом, гепатоспленомегалією, яка обумовлена посиленим захопленням хиломикронов з кровотоку клітинами ретикулоендотеліальної системи в печінці і селезінці. Причиною абдомінальних болів у пацієнтів зі спленомегалією є інфаркт селезінки.
Гіперпротеїнемія IIА проявляється раннім атеросклерозом (коронаросклерозом, інфарктом міокарда), Ксантоматоз, коагулопатией. Сімейна дис-бета-ліпопротеїнемія проявляється раннім атеросклерозом багатьох артерій, у тому числі судин нижніх кінцівок, ожирінням, цукровим діабетом, Ксантоматоз.
Гіпер-пребета-гипопротеинемия зустрічається часто, виявляється раннім атеросклерозом, зниженням толерантності до глюкози, гіперурикемією.
Еруктівние ксантоми утворюються при вмісті тригліцеридів у крові більше 17,0 ммоль / л, вони легко розсмоктуються при нормалізації рівня тригліцеридів. При ще більшому підвищенні тригліцеридів у крові можуть з'явитися ознаки панкреатиту. Нерідко гіперліпемія поєднується з діабетом.
На відміну від I типу V тип рідко виявляється в дитячому віці. Спостерігаються еруктівние ксантоми, непереносимість глюкози, гіперурикемія і симптоми периферичної нейропатії.
УСКЛАДНЕННЯ
При хворобах Гоше і Німана-Піка основними ускладненнями є: дистрофія, геморагічний синдром, спонтанні переломи і деформації скелета, сліпота, глухота, легенево-серцева недостатність.
Прогноз при хворобі Німана-Піка несприятливий, при хворобі Гоше може визначатися віком дитини до початку захворювання: чим менше вік, тим важче прогноз.
Основними критеріями тяжкості при цих захворюваннях є: вираженість нервово-психічних порушень (від затримки розвитку до ідіотії), вираженість неврологічних нарушеній- характер прояву гиперспленизма (анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія) - ступінь вираженості гіпотрофіі- ступінь залучення в патологічний процес інших органів і систем.
ДІАГНОСТИКА І ДИФЕРЕНЦІАЛЬНА ДІАГНОСТИКА
Хвороба Гоше
Діагноз встановлюється з виявлення специфічних клітин Гоше в зразку тканини селезінки або в кістковому мозку.
Диференціюють хвороба Гоше з такими захворюваннями, як хвороба Німана-Піка, лімфогранулематоз, цироз печінки, сепсис, туберкульоз та інші.
Хвороба Німана-Піка
При генетично обумовленому дефекті сфінгомієлінази в ретікуломакрофагальной системі і головному мозку, а також у мезенхімальних і епітеліальних елементах багатьох органів накопичується велика кількість сфінгоміеліна. У кістковому мозку з'являються багатоядерні макрофаги - клітини Піка.
Плазматичний ліпоїдоз (дисліпопротеїнемія)
Основними критеріями фенотипування типів дислипопротеинемий є вміст ліпідів і ліпопротеїдів у плазмі крові.
ЛІКУВАННЯ І ПРОФІЛАКТИКА
При хвороби Гоше призначають комплекс полівітамінів, ліпокаїну, метіоніну, препаратів кальцію, заліза курсами по 1 місяцю, протисудомні засоби - тривало.
До препаратів вибору відносять гормонотерапію (преднізолон в дозі до 2 мг на 1 кг маси тіла на добу), що проводиться по переривчастою схемою, загальною тривалістю 3-4 місяці, з додатковим призначенням препаратів калію (оротат калію, панангін).
При виражених явищах гиперспленизма - спленектомія. Проводиться симптоматична терапія при неврологічних розладах, ураженні інших органів і систем.
Проводиться дієтотерапія з обмеженням тваринного жиру, загальнозміцнюючі заходи, масаж, гімнастика. Хворий перебуває на диспансерному спостереженні.
Профілактика пов'язана з лікуванням супутніх захворювань.
При хворобах Німана-Піка, Тей-Сакса ефективних методів лікування поки теж немає.
Проводять симптоматичну терапію, як і при хворобі Гоше.
При ПЛАЗМАТИЧНИХ ліпоїдоз в основі лікування знаходиться дієтотерапія з обмеженням тваринних і заміна їх рослинними жирами, багатими поліненасиченими жирними кислотами. А при 3-му і 4-му типах захворювань дієта з обмеженням і вуглеводів. Показані: лікувальна фізкультура, препарати, що знижують вміст холестерину в крові (місклерон, поліспонін, менетол та інші).
Профілактичні заходи спрямовані на профілактику ішемічної хвороби серця, атеросклерозу, інфаркту міокарда.
Найцікавіші новини