Етіологія і патогенез. Синдром МЕН 2А типу успадковується по аутосомно-домінантним типом з високим ступенем пенетрантності варьирующей експресивністю. Разом з тим в останні роки з'явилися описи вже більше 20 випадків так званого сімейного МЕН 2А типу.
Першопричина виникнення неоплазій невідома. Припускають двуступенчатой модель формування патологічних проявів МЕН 2А типу: генетично детермінована мутація сприяє зростанню ризику неопластических трансформацій, потім соматична мутація призводить до виникнення власне неопластического процесу у відповідних структурах. Для спадкових пухлин необхідна соматична мутація паралельних алелей.
Клінічна картина. Ранні клінічні ознаки. Одним з перших проявів синдрому МЕН 2А типу є медуллярная карцинома щитовидної залози, яка має тривалий латентний доклінічних період, який характеризується С-клітинної гіперплазією з мікровогнищ медуллярного раку. На даному етапі розвитку захворювання методи топічної діагностики (ультразвукове дослідження, КТ, ЯМР-томографія) часто малоефективні. Одним з ранніх клінічних проявів цієї патології може бути періодична діарея. Вважають, що клінічний період медуллярной карциноми при МЕН 2А типу варіює у різних осіб від 3-5 до 10 років. При проведенні навантажувальних тестів з пентагастрином, глюконатом кальцію на даному етапі захворювання виявляється значний підйом рівня кальцитоніну в плазмі крові на тлі нормального або незначно підвищеної базального змісту цього гормону.
Рання клінічна стадія медуллярной карциноми при МЕН 2А типу характеризується наявністю одного або декількох пальпованих узлоподобних утворень у щитовидній залозі (частіше у верхніх полюсах) без регіонарних і віддалених метастазів. У 73-1 / 4 хворих можуть спостерігатися періодичні проноси. Виявлення раку щитовидної залози на даному етапі і виконання тиреоїдектомії дозволяють істотно поліпшити прогноз захворювання.
Наступною за частотою патологією при МЕН 2А типу є феохромоцитома, раннім клінічним проявом якої може бути помірна транзиторна або постійна гіпертензія. Вік хворих, у яких діагностували ранні стадії пухлин з хромаффинной тканини кори надниркових залоз при МЕН 2А типу, в 62% випадків був менше 40 років.
Ранні клінічні ознаки гиперпаратиреоза при синдромі МЕН 2А типу полягають у скаргах хворих на відсутність апетиту, незначне зниження маси тіла, нудота, неприємні відчуття в мезогастрии. Рідше спостерігаються ниркові кольки в результаті відходження солей, дрібних конкрементів. Може бути одночасним розвиток С-клітинної гіперплазії щитовидної залози з мікровогнищ медуллярной карциноми, що супроводжується гіперсекрецією кальцитоніну, і гіперплазія (неоплазия) головних клітин паращитовидних залоз, що призводить до гіперпродукції паратгормона. Клінічна симптоматика гиперпаратиреоза залежить в деякій мірі від співвідношення в організмі цих гормонів, що беруть участь в регуляції кальцієвого обміну і надають протилежні метаболічні ефекти.
Розгорнута клінічна симптоматика. Картина розгорнутої симптоматики МЕН 2А типу відрізняється варіабельністю проявів синдрому і різним прогнозом у хворих членів однієї родини. У більшості випадків цієї патології можна виділити наступні основні захворювання, складові вказаний синдром.
Медулярна карцинома щитовидної залози - Найчастіша патологія у хворих з МЕН 2А типу. Співвідношення осіб чоловічої та жіночої статі - 1: 1. Вік пацієнтів при встановленні діагнозу лежить в межах 30-40 років. Більшість хворих звертається за допомогою тоді, коли, крім вузлового освіти в одній або обох частках щитовидної залози, пальпуються збільшені щільні шийні лімфатичні вузли. У 25% випадків хворі скаржаться на діарею. При великій поширеності процесу і наявності метастазів в переднє середостіння, де вони можуть досягати розмірів 5-10 см, з'являються загрудінні болю, утруднення при вдиху, задишка при ходьбі і спокої.
У 45% хворих медуллярная карцинома при МЕН 2А типу метастазує в легені, у 35% - в печінку, у 48% - в кістки, у 6% - в м'які тканини, у 3% - в мозок. Метастази в хребет з інтенсивними болями, розплавленням хребців і компресійними переломами, що приводять до пошкодження спинного мозку і розвитку паралічів, - нерідке ускладнення у хворих з МЕН 2А типу.
У міру прогресування патологічного процесу розвивається ракова кахексія, можливі легеневі кровотечі, печінкова жовтяниця. При відсутності лікування в III і IV стадіях швидко настає летальний результат.
Феохромоцитома спостерігається в 70% випадків МЕН 2А типу, частіше - билатеральная, множинна, але може бути і одиничною. Клінічна картина обумовлена надмірною секрецією катехоламінів. Основні симптоми захворювання: артеріальна гіпертензія, гіперметаболізм (підвищений основний обмін, тахікардія, пітливість, діарея, схуднення) і гіперглікемія. Фео-хромоцітома у хворих з МЕН 2А типу може протікати з поступовим підвищенням артеріального тиску, на тлі якого розвиваються кризи, або зі стабільно високою артеріальною гіпертензією без кризів. Можливий так званий пароксизмальної варіант захворювання, коли артеріальний тиск різко підвищується під час кризу, але нормалізується в період між нападами.
Провокувати напад у хворого можуть емоційне і фізичне напруження, пальпація області наднирників, різкі рухи, переохолодження, прийом анестетиків. Продовження кризів різне: від декількох хвилин до 2-3 днів, їх частота також варіюється - від одного протягом декількох місяців до 15 в день. Криз починається раптово, хворого турбують головний біль, відчуття страху, дратівливість, тремор, пітливість, біль в області серця, за грудиною, болі в підшлунковій області, мезогастрии.
Артеріальний тиск досягає 180-220 / 110-150 мм рт. ст. і вище. Завершується приступ так само раптово, як і почався. Ар¬теріальное тиск повертається до вихідних значень, блідість шкірних покривів змінюється почервонінням. Відзначаються загальна слабкість, гіперсалівація, гіпергідроз, виділення великої кількості сечі з низькою відносною щільністю. У хворих, особливо з частими кризами, порушується толерантність до вуглеводів, аж до розвитку цукрового діабету.
Під час кризу можуть наступити фібриляція шлуночків, гостра серцево-судинна недостатність з набряком легенів, геморагічний інсульт, що призводить до летального результату.
У разі злоякісних феохромоцитом спостерігається їх метастазування в печінку, легені, кістки.
Гиперпаратиреоз реєструється у 64% хворих МЕН 2А типу. У його основі лежить гіперплазія, аденоматоз, неоплазия головних клітин паращитовидних залоз. Співвідношення осіб чоловічої і жіночої статі з даною патологією при МЕН 2А типу приблизно однакове (1: 1).
Клінічні прояви гіперпродукції паратгормона при МЕН 2А типу деколи навіть змастити, ніж при МЕН I типу, що пов'язано з високою концентрацією кальцитоніну в крові, що володіє гипокальциемическим дією і секретируемого клітинами медулярної карциноми, яка має місце у 90% осіб з МЕН 2А типу.
Хворих можуть турбувати скарги на загальну слабкість, нудота, болі в підшлунковій області, епігастрії, депресивні стани, рідше - ниркові кольки в результаті відходження дрібних конкрементів, солей. Перебіг гиперпаратиреоза при МЕН 2А типу відрізняється торпідний характером, відсутністю вираженого шлунково-кишкового синдрому. Не описано кіст, гігантоклітинних пухлин кісток. Виразність дифузного остеопорозу помірна. Гиперпаратиреоз при МЕН 2А типу не призводить до розвитку гіперкальціеміческого криза, спостережуваних при первинному гиперпаратиреозе. Подібні стани можливі при масивному метастатическом остеолітичних процесі в кістках у хворих з III, IV стадіями медуллярной карциноми, яка є складовою синдрому МЕН 2А типу.
Діагностика і диференціальна діагностика. Діагноз МЕН 2А типу імовірний в разі виявлення у хворого не менше двох доданків. Проте слід враховувати можливість поетапного появи клінічних проявів гиперпаратиреоза, медуллярной карциноми, феохромоцитоми при даній патології. Тому діагноз МЕН 2А типу може бути можливим навіть у разі діагностування одного з перерахованих захворювань у пацієнта з сімейним анамнезом МЕН 2А типу. Найчастіше спостерігається поєднання медуллярной карциноми щитовидної залози і гиперпаратиреоза.
Описаний випадок поєднання карциноми щитовидної залози з РР-клітинним незидиобластоз, який розглядається як варіант синдрому множинних неоплазий, що займають проміжне положення між 1-ми 2-м типом МЕН.
Генетичний скринінг і спостереження за родичами хворих з МЕН 2 А типу дозволяють поліпшити «прогноз даної патології.
Медулярна карцинома щитовидної залози. На доклінічному етапі діагностичним критерієм даної патології може бути виявляються високий підйом змісту кальцитоніну в сироватці крові у відповідь на внутрішньовенне введення пентагастрину (0,5 мкг / кг) або глюконату кальцію (15 мг / кг) при помірно підвищеному (або навіть нормальному) вихідному рівні цього гормону. Визначення високих значень концентрації кальцитоніну в плазмі крові (в нормі менше 100,0 нг / л) завжди диктує необхідність проведення діагностичного пошуку медуллярной карциноми.
Для візуалізації пухлини та її метастазів використовують сканування, Імуносцинтиграфія, КТ, ЯМР-томографію. Медулярна карцинома зазвичай вражає обидві частки і частіше локалізується у верхніх полюсах щитовидної залози.
Для медуллярной карциноми характерний низький накопичення ізотопів йоду. З діагностичною метою виконують тонкоголкової біопсію, трепанобіопсію вузлових утворень з наступним цитологічним або гістологічним дослідженням біоптату. Допоміжне значення для діагнозу має визначення вмісту в крові пептидів, генетично пов'язаних з кальцитонином (соматостатину, похідних проопиомеланокортина, бомбезіна), що може відображати збільшений секреторний потенціал С-клітин.
Визначається також підвищення рівня тиреоглобуліну (більше 100-150 нг / мл), ракового ембріонального антигену (РЕА).
Діагноз медуллярной карциноми найбільш ймовірний, коли виявляють, крім гіперкальціємії, вузлове утворення в одній або декількох частках щитовидної залози (у тому числі з метастазами в регіонарні лімфатичні вузли).
Диференціальну діагностику медуллярной карциноми при МЕН 2А типу проводять зі спорадичними випадками хвороби, варіантами захворювання, що поєднуються з пухлинами з # 946-- і не- # 946 - клітин підшлункової залози. Ретельне генетичне обстеження (наявність родичів з МЕН 2А типу, виявлення аутосомно-домінантного успадкування, дефектної хромосоми при виконанні рестрикционного аналізу, діагностування ще одного з захворювань, що становлять МЕН 2А типу) дозволяє верифікувати діагноз.
Гиперпаратиреоз. Діагноз цього захворювання при МЕН 2А типу грунтується на тих же умовах, які описані для ги-перпаратіреоза у випадках МЕН I типу. Більш м'яка клінічна симптоматика, торпідний перебіг захворювання, часто помірна гіперкальціємія, а також виявлення ознак поєднання з медуллярной карциномою (підвищеного рівня кальцитоніну або парадоксального підйому його концентрації у відповідь на введення пентагастрину або глюконату кальцію) дозволяють виключити діагноз первинного гіперпаратиреозу у обстежуваного хворого. Рівень загального кальцію в крові може незначно перевищувати верхнє значення норми (2,55 ммоль / л) і коливатися в межах 2,55-3,55 ммоль / л. Для уточнення генезу гіперкальціємії застосовується проба з тіазідовиє діуретиками у дозі 1 г на добу. При цьому у здорових осіб рівень кальціємії може перевищити верхню межу норми в 1-й день з подальшою нормалізацією на 2-й день, незважаючи на триваючий прийом гипотиазида. У разі ж гиперпаратиреоза гіперкальціємія не знижується. Проба з індометацином у дозі 75-140 мг на добу протягом 7 днів проводиться для виключення вторинної гіперкальціємії при остеолітичних метастазах злоякісних пухлин (нормалізація гіперкальціємії).
При гиперпаратиреозе з вихідними значеннями гіперкальціємії більше 3,25 ммоль / л нормалізація даного показника не настає. У діагностичних цілях може використовуватися фармакологічний тест з гідрокортизоном в дозі 100-200 мг в сут¬кі протягом 10 днів. У разі вторинної гіперкальціємії при саркоїдозі, мієломної хвороби, лімфогранулематозі, лімфомі, метастазах злоякісних пухлин у кістки вміст кальцію знижується до нормальних значень. При гиперпаратиреозе за цей проміжок часу нормалізація показника не настає. Зміст неорганічного фосфору в крові при гиперпаратиреозе у хворих з МЕН 2А типу часто менш 0,87 ммоль / л. Рівень паратгормону в плазмі крові, який визначається радіоімунологічним методом, перевищує 1,9 тис. Нг / л (по С-кінця). Добова екскреція цАМФ з сечею зазвичай також підвищена (бо¬лее 10 мкмоль на добу). Зміст лужноїфосфатази - понад 92 од. / Л.
Топічна діагностика гиперпаратиреоза при МЕН 2А типу часто малоинформативна. З метою візуалізації паращитовидних залоз використовують КТ, ЯМР-томографію, сканування з 75 Se. Візуалізація аденом паращитовидних залоз можлива при розмірах більше 2-3 мм.
Феохромоцитома. Діагностичне значення у верифікації діагнозу феохромоцитоми при МЕН 2А типу, крім виявлення характерної клінічної симптоматики з артеріальною гіпертензією та кризами, має визначення концентрації норадреналіну та адреналіну в крові і величини їх добової екскреції з сечею в період кризу і поза.
Лікування. У хворих з синдромом МЕН 2А типу спочатку видаляють феохромоцитоми (частіше виконують двосторонні адреналектоміі), потім здійснюють екстирпацію щитовидної залози з приводу медуллярной карциноми з ревізією регіонарних лімфатичних вузлів і паращитовидних залоз. При наявності даних про латентний гиперпаратиреозе або виявленні гіперплазії або аденоми паращитовидних залоз виконують паратиреоїдектомії.
Медулярна карцинома. Основний метод лікування даної патології при МЕН 2А типу - тіреоідектомія (екстрафасціальна видалення всієї залози). При наявності метастазів у регіонарні лімфатичні вузли виконується операція Крайля (січуть клітковина шиї з внутрішньої яремної веною і грудино-соскоподібного м'язом). Проводиться післяопераційна у-терапія в сумарній дозі 40 Гр (разова доза 2 Гр).
У деяких випадках здійснюється предоперационная # 947 - терапія протягом 5 днів укрупненими фракціями в сумарній дозі 20 Гр (разова - 4 Гр). Після операції контролюється рівень кальцитоніну в крові. При його зростанні проводиться сцінтігра-фія скелета з радіоактивним технецием пертехнетатом для виявлення метастазів, КТ, ЯМР-томографія. (Насамперед, грудної клітки і області шиї).
Гиперпаратиреоз. Лікування хірургічне з обов'язковим видаленням всіх чотирьох паращитовидних залоз. Симптоматична корекція гіперкальціємії проводиться в доопераційному періоді (регидратация фізіологічним розчином хлориду натрію з введенням невеликих доз лазиксу).
Пухлини з хромаффинной тканини кори надниркових залоз. При наявності множинних феохромоцитом виконується двостороння адреналектомія. У разі солитарной пухлини - одностороння. Однак у 3% хворих в найближчі після операції 10 років доводиться видаляти залишився наднирник у зв'язку з розвитком в ньому пухлини з хромаффинной тканини.
Ретельна симптоматична корекція артеріальної гіпертензії проводиться в передопераційному періоді. У цих цілях використовують # 945 - адреноблокатори (тропафен, регітін). У разі вираженої тахікардії їх поєднують з # 946 - адреноблокаторами (обзиданом, індералом).
Застосовується також # 945 - метілпаратірозін в дозі 1-2 г на добу, який сприяє деякому зменшенню розмірів ФЕО-хромоцітоми, знижує рівень артеріального тиску, зменшує вміст катехоламінів в крові.
Прогноз. Наявність двох таких важких захворювань, як медуллярная карцинома щитовидної залози і феохромоцитома, визначає серйозність прогнозу синдрому МЕН 2А типу.
Десятирічна виживаність серед хворих з медуллярной карциномою при МЕН 2А типу становить 47-60%. Прогноз в значній мірі визначається стадією захворювання, особливо інвазією пухлини в м'які тканини шиї, метастазированием в регіонарні лімфатичні вузли або наявністю віддалених метастазів. У жінок і хворих молодше 40 років прогноз дещо краще.
Гистохимические характеристики пухлини і продукція нею декількох гормонів (вазоінтестінальний пептиду, серотоніну, кальцитоніну) суттєво не впливають на прогноз. Частота рецидивів вище у хворих з високим вмістом ДНК в клітинах карциноми.
Прогноз погіршується при поєднанні у хворого медуллярной карциноми і феохромоцитоми, особливо при кризову перебігу останньої, коли зростає ризик крововиливу в головний мозок, розвитку термінальних порушень серцевого ритму, гострої серцевої недостатності.
Найцікавіші новини