ЕТІОЛОГІЯ, ПАТОГЕНЕЗ І патанатомії
Яєчко складається з безлічі оболонок, які утворені різними тканинами. З кожної тканини можуть виникати пухлини, чим і пояснюється різноманіття злоякісних пухлин яєчка. Існує класифікація пухлин яєчка, яка включає три розділи - герміногенні пухлини, пухлини гонадної строми і інші пухлини.
Найчастіше зустрічаються герміногенні пухлини (семінома, ембріональна карцинома, хоріокарцінома, пухлина жовткового мішка, тератома, змішані пухлини), які утворюються з проток, по яких сперматозоїди поступають від клітин, в яких утворюються, в семявиносящіе протоки, що несуть сперму в сечовипускальний канал. Серед герміногенних пухлин найбільш часто зустрічається семінома. Саме ця пухлина найчастіше реєструється, і саме їй буде приділено далі основну увагу.
Пухлини яєчка становлять 3% від усіх злоякісних пухлин. Рак яєчка найчастіше виникає у чоловіків у віці 15-40 років. Існує три піки частоти виникнення раку яєчка: до 10 років, в 20-40 років і після 60 років. Рак яєчка складає приблизно 2% всіх новоутворень у чоловіків. Це одна з найбільш "молодих" пухлин.
Фактори, що призводять до виникнення пухлин: крипторхізм, пізніше низведение яєчка (після 6 років), травми. Розрізняють герміногенні пухлини (95%), що виходять з насіннєвого епітелію, і негерміногенние, що виходять з клітин, що продукують гормони, і з строми (5%).
Як уже згадувалося вище, більше 90% всіх новоутворень яєчка становлять герміногенні пухлини, які з метою зручності для клініки слід ділити на семіномних і несеміномние. Для несеміномних пухлин важливо відзначити, чи є вони "чистими", т. Е. Одного гістологічного типу або змішаними (більш ніж одного гістологічного типу). У змішаній пухлини необхідно вказати всі її компоненти в процентному співвідношенні для адекватного вибору лікування.
Більшість герміногенних пухлин яєчка вражають чоловіків молодше 50 років. У дітей найбільш часто зустрічаються пухлина жовткового мішка і зріла тератома, в основному в чистому вигляді. Ембріональний рак частіше вражає молодих чоловіків у віці 20-25 років, пік виявлення семиноми припадає на 30-35 років. Зустрічається в цьому віці пухлина жовткового мішка завжди комбінується з елементами інших герміногенних пухлин яєчка. Рідко обнаруживаемая у молодих чоловіків сперматоцітная семінома вражає пацієнтів старше 40 років. Після 50 років падає частота виникнення герміногенних пухлин яєчка, поступаючись місцем пухлин негерміно-генного походження. Герміногенние пухлини в основному виникають в одному яєчку, білатерально ураження характерно для сперматоцітной семиноми. Етіологія злоякісних пухлин яєчка в своїй основі укладає різні гормональні порушення в сторону гіперестрогенізаціі. Підтвердженням цьому служать факти різкого збільшення захворюваності в осіб з крипторхізм, гіпоплазією і ектопією яєчка, після травм і запальних процесів після орхіектомії, а також у дітей, матері яких під час вагітності приймали естрогени.
Дослідники з США та Нідерландів (2002) ідентифікували ген, що має безпосереднє відношення до виникнення злоякісних пухлин чоловічих репродуктивних органів. Надмірна активність цього гена різко збільшує ймовірність утворення семиноми, одним з різновидів раку яєчка. Професор цитології університету Дьюка Хайфан Лін і його колеги виявили цей ген у дванадцятій хромосомі людини ще п'ять років тому, проте їм знадобилося чимало часу, щоб прояснити зв'язок між його роботою і раком тестикул.
Слід розрізняти герміногенні пухлини, що розвиваються з насінного епітелію, які становлять 95% усіх злоякісних новоутворень яєчка, і негерміногенние, які виходять з строми. До перших відносяться
семиноми (42-43%), тератобластоми, ембріональний рак і хоріонендотеліоми, а також змішані форми. До других слід зарахувати злоякісну Лейдіг, Сертоли, ембріональну саркому, рабдоміосаркому, міксофібросаркому, ретікулосаркому.
Пухлини яєчка відносно швидко метастазують. Метастазування протікає як лімфогенним, так і гематогенним шляхом. Регіонарними лімфатичними вузлами є як параортальние (паракавальні), так і внутрітазовие і пахові. Пухлини з термінальних клітин дають метастази в печінку або кістки.
Клінічна картина
На перших порах, крім збільшення або ущільнення яєчка, пухлина, як правило, нічим себе не проявляє. Зі збільшенням пухлини з'являються болі, відчуття тяжкості в яєчку або в низу живота. При крипторхізмі іноді єдиним симптомом може бути поява пухлини в області живота. Іноді переважають загальні симптоми, які характеризуються гормональними розладами (гінекомастія, потенції, передчасне статеве дозрівання у дітей і т. Д.).
Основна симптоматика пов'язана з метастазуванням в заочеревинні лімфатичні вузли (у хворих виникає болісна біль у попереку) і легкі, що призводить до появи кашлю і кровохаркання. Нерідко спостерігається гінекомастія. При біохімічному дослідженні крові при несеміномних пухлинах виявляють альфафетопротеин. При хоріонепітеліоме яєчка в сечі підвищується вміст хоріонічного гонадотропіну. Внутрішньовенна урографія, ультразвукове дослідження заочеревинного простору, комп'ютерна томографія та ангіографія дозволяють встановити наявність метастазів у заочеревинному просторі.
ДІАГНОСТИКА І Дифдіагностика
Діагностика пухлин яєчка не представляє великих труднощів і заснована на пальпації і біопсії пункції. Уточнююча діагностика спрямована на виявлення метастазів і включає в себе пряму лімфографія і лімфосканірованіе, екскреторну урографію, венокаваграфію, УЗД і комп'ютерну томографію, а також томографію середостіння. Якщо після ретельного обстеження сумніви не вирішені, показана відкрита біопсія на операційному столі.
Типова семінома
У сироватці крові підвищуються рівні плацентарної лужної фосфатази і лактатдегідрогенази. Індикатором того, що до складу семиноми входять елементи синцитіотрофобласту, служить підвищення в крові пацієнтів хоріонічного гонадотропіну.
Підвищення рівня альфа-фетопротеїну виключає "чистоту" семиноми. Дуже важливим у прогностичному відношенні є підвищення сироваткової нейрон-специфічної енолази, що буває завжди при метастазуванні семиноми.
Макроскопічне дослідження. Семінома являє собою солідну пухлина у вигляді одного або декількох, чітко відмежованих від тканини яєчка вузлів, часточковий і кілька опуклих на розрізі. Колір пухлини - біло-сірий. Крововиливи і некрози не типові і зустрічаються тільки у великих пухлинах. В середньому пухлина досягає 5 см, рідше буває до 10 см.
Мікроскопічне дослідження. Семінома складається з великих (15-25 мкм), моно-морфних, полігональної або округлої форми клітин з чіткими контурами клітинної мембрани. У клітинах центрально розташоване округлої або овальної форми ядро, в якому виявляються одне або два виступаючих, еозинофільних ядерця. Часті фігури мітозів. Цитоплазма клітин рясна, за рахунок високого вмісту глікогену та ліпідів - світла еозинофільна. У 10-20% випадків виявляються гігантські багатоядерні клітини синцитіотрофобласту. Пухлинні клітини семіноми утворюють пласти, розділені прошарками строми, яка нерідко гіалінізованої. Строма пухлини дифузно інфільтрована лімфоцитами, плазматичними клітинами і гістіоцитами. Спостерігається запальна інфільтрація різного ступеня вираженості аж до утворення лімфоїдних фолікулів. Характерним для семиноми є наявність гранулематозной реакції строми, т. Е. Проліферація лімфоцитів, гістіоцитів, гігантських багатоядерних клітин типу чужорідних тіл і типу Лангганса. У деяких випадках спостерігається фіброз строми пухлини з кальцификацией і оссификацией. Фарбування клітин семиноми PAS демонструє наявність глікогену в пухлинних клітинах.
Анапластичний варіант семиноми становить 5-15% всіх Сьоміним. Зовні пухлина нічим не відрізняється від типової семиноми. При мікроскопічному дослідженні характеризується підвищеною митотической активністю (3 і більше митозов в полі зору) і ядерним поліморфізмом. Анапластичний варіант семиноми відрізняється більш агресивним перебігом, хоча в цьому відношенні немає єдиної думки.
Імуногістохімічне дослідження. При проведенні імуногістохімічного дослідження (ІГХ) на виявлення PLAP реєструється мембранозної фарбування клітин пухлини. Клітини семиноми NSE-позитивні. При наявності в семіноме гігантських клітин синцитіотрофобласту можлива позитивна ІГХ-реакція на HCG і віментин, в деяких випадках в пухлинних клітинах семиноми вдається виявити цитоплазматическое накопичення HCG, LDH і PER. AFP і цитокератини НЕ експрессируются семіномой, в той час як ІГХ-реакція на віментин завжди позитивна.
Диференціальну діагностику семиноми слід проводити з лімфомою, ембріональним раком, пухлиною жовткового мішка, хоріокарцінома, гранулематозним орхитом, пухлиною з клітин Сертолі і сперматоцітной семіномой.
При лімфомі пухлинні клітини мають більш вираженим клітинним і ядерним поліморфізмом, ніж пухлинні клітини семіноми, вони менше за розміром, з гіперхромними ядрами. Пухлинні клітини лімфоми инфильтрируют тканину яєчка навколо сім'яних канальців. Відсутні проліферація злоякісних клітин всередині канальців, лімфоїдної-клітинна інфільтрація і гранулематозная реакція строми. При лімфомі в патологічний процес швидше і частіше залучаються оболонки і придаток яєчка, ніж при семіноме. Проведення ІГХ-реакцій і виявлення PLAP і LCA (загального лейкоцитарного антигену) незамінні при проведенні диференціальної діагностики семиноми з лімфомою.
Ембріональний рак на відміну від семиноми частіше вражає більш молодих чоловіків. Пухлинні клітини ембріонального раку та їх ядра характеризуються великим поліморфізмом, більш високою мітотичної активністю, ніж пухлинні клітини семіноми, вони утворюють папілярні структури, не властиві семіноме. При проведенні ІГХ-досліджень знаходять, що клітини ембріонального раку експресують цитокератини і Ki-1-антиген, що нехарактерно для семиноми.
Сперматоцітная семінома вражає чоловіків старше 50 років і характеризується наявністю трьох типів клітин. В пухлини відсутні лімфоїдної-клітинна інфільтрація і гранулематозная реакція строми.
При гранулематозному орхіті спостерігається руйнування сім'яних канальців і відсутня ІГН. PLAP НЕ експресується в ураженому яєчку.
При диференціальної діагностики пухлини з клітин Сертолі і семиноми допомагає використання ІГХ-дослідження експресії PLAP, яка відсутня в пухлини з клітин Сертолі.
Семінома добре піддається хіміотерапії та чутлива до променевої терапії. Найбільш значущим прогностичним фактором є клінічна стадія захворювання. П'ятирічна виживаність хворих семіномой яєчка становить при I стадії хвороби 99%, при II - 89%, при III - 70-85%. Розмір пухлини корелює з можливістю рецидивування.
Сперматоцітная семінома
Сперматоцітная семінома є рідкісною пухлиною, вона становить 3-7% всіх Сьоміним. Вперше була описана в 1946 р Массоном. Свого часу він стверджував, що типова семінома відбувається з недиференційованих герміногенних клітин, а Сперматоцітная семінома розвивається з більш зрілих клітин, що беруть участь в сперматогенезе, і тому є найбільш диференційованою пухлиною серед герміногенних новоутворень.
Як правило, Сперматоцітная семінома є "чистою" пухлиною, проте зрідка зустрічається пухлина з саркоматоідной дифференцировкой. Розвивається сперматоцітная семінома у чоловіків старше 50 років, протікає безсимптомно і супроводжується тільки збільшенням розмірів яєчка. У 10% випадків пухлина буває білатеральної на відміну від типової семиноми яєчка. Серед 150 наявних у світовій літературі спостережень сперматоцітной семиноми тільки у одного хворого зареєстровані метастази, а у 9 - саркоматоідная диференціювання (5 з них померли від метастазів). Ця пухлина не асоціюється з крипторхізм і ІГН.
Макроскопічне дослідження. Розміри пухлини можуть варіювати від 3 до 15 см. На розрізі сперматоцітная семінома жовто-сірого кольору, м'яко-еластичної консистенції, набрякла, з наявністю кіст і крововиливів, добре контурируется на тлі непораженной тканини яєчка. У спостереженнях з саркоматоідной дифференцировкой пухлина має солідне будову, щільну консистенцію і темно-сірий колір.
Мікроскопічне дослідження. При сперматоцітной семіноме спостерігається дифузна проліферація поліморфних клітин трьох типів. Пухлина часто поширюється всередину сім'яних канальців. Відсутня виражена фіброваскулярная строма, лімфоїдної-клітинна інфільтрація і гранулематозная реакція не характерні. Гігантські клітини (50-100 мкм в діаметрі) мають кілька ядер і еозинофільну цитоплазму. Ядра їх зі спіралевидним хроматином, нагадують хроматин сперматоцитов першого порядку в мейозі. Клітини середніх розмірів (10-20 мкм) містять круглі ядра з ніжно-зернистим (рідше спіралевидним) хроматином і еозинофільну цитоплазму. У дрібних лімфоцитоподібних клітинах (6-8 мкм) візуалізується гіперхромних ядро, оточене смужкою еозинофільної цитоплазми. Характерний малюнок хроматину в ядрах великих і проміжних клітин відрізняє сперматоцітную Сьомін від класичної семиноми. Можуть зустрічатися численні мітози. У цитоплазмі клітин пухлини відсутня глікоген.
Імуногістохімічне дослідження. Проведення ІГХ-реакцій для виявлення експресії в клітинах сперматоцітной семиноми, FLAP, HCG, AFP і проміжних філаментів дає негативні результати.
Хоча сперматоцітная семінома не схожа ні на одну з герміногенних пухлин яєчка, її іноді слід диференціювати з високодиференційований саркомою, наприклад, з фібросаркоми або рабдоміосаркома або з низькодиференційований саркомою. На відміну від класичної семиноми, злоякісної лімфоми і ембріонального раку для сперматоцітной семиноми характерні три типи клітин, відсутність глікогену в цитоплазмі клітин при проведенні PAS-фарбування, відсутність експресії PLAP і пізніше розвиток (після 50 років).
Наявність саркоматоідной диференціювання в сперматоцітной семіноме робить її високоагресивних. Цей тип сперматоцітной семиноми резистентний до хіміотерапії. При сперматоцітной семіноме показана радикальна орхіектомія, необов'язково з ретроперітонеальной лімфаденектоміей.
Класифікація TNM
Т - первинна пухлина. Класифікується тільки після орхіектомії. До операції застосовується символ Тх.
Післяопераційна класифікація (постгістологіческая) враховує ступінь інвазії (РТ):
pTis - внутрітубулярная карцинома (преінвазивного рак);
Рт1 - пухлина обмежена тілом яєчка, включаючи мережу;
Рт2 - пухлина поширюється на білкову оболонку або придаток;
РТЗ - пухлина поширюється на насіннєвий канатик;
РТ4 - пухлина поширюється на мошонку;
РТХ - недостатньо даних для оцінки первинної пухлини.
N - регіонарні лімфатичні вузли:
N0 - немає ознак ураження метастазами регіонарних лімфатичних вузлів;
N1 - метастази в одному лімфатичному вузлі до 2 см у найбільшому вимірі;
N2 - метастази в одному або декількох лімфовузлах розміром до 5 см у найбільшому вимірі;
N3 - метастази в лімфатичних вузлах розміром більше 5 см у найбільшому вимірі;
М - віддалені метастази:
МО - немає ознак віддалених метастазів;
Ml - наявність віддалених метастазів;
Мх - недостатньо даних для визначення віддалених метастазів.
ЛІКУВАННЯ
Лікування пухлин яєчка повинне бути засноване на детальному клінічному обстеженні та ретельному гістологічному вивченні зрізів видаленого препарату. Враховуючи різні гістологічні варіанти пухлин
яєчка, адекватна терапія виробляється строго індивідуально.
Перший етап лікування всіх операбельних пухлин - хірургічний (в обсязі орхіфунікулектоміі).
При злоякісних пухлинах яєчка (семінома, рак) виробляють розширену операцію - орхектомія з видаленням заочеревинних лімфатичних вузлів.
Операцію проводять у два етапи: I етап - видалення яєчка, II етап - видалення заочеревинних лімфатичних вузлів.
Подальше успішне лікування залежить від гістологічного варіанту пухлини. Так, при семіномах, найбільш чутливих до хіміопроменеве лікування, операція Шевассю-Грегуара не відображено. Досить або променевого впливу на пахово-клубові лімфатичні вузли, або адьювантние курсів хіміотерапії кожні 3-4 місяці протягом 2 років.
Потрійними препаратами є сарколізін по 50 мг всередину (або внутрішньовенно) один раз на тиждень до сумарної дози 200-250 мг або циклофосфан по 400 мг внутрішньовенно (або внутрішньом'язово) через день до сумарної дози 6-8 г. При несеміноми пухлинах зазначена хіміотерапія малоефективна.
У хворих з несеміномнимі герміногеннимі пухлинами без віддалених метастазів після орхіфунікулектоміі повинна проводитися заочеревинна лімфаденектомія від рівня воріт нирок до клубових судин (операція Шевассю-Грегуара), У II-IV ст. семіномних пухлин яєчка проводиться хіміопроменеве лікування. При одиночних метастазах перевага віддається променевої терапії, при множинних - хіміотерапії. У разі вираженого ефекту від лікування, але за наявності залишкової заочеревинної пухлини доцільно зробити хірургічне її видалення, а в післяопераційному періоді продовжити хіміотерапію.
При малій ефективності сарколизина і циклофосфану необхідно застосовувати комбінацію декількох препаратів, зокрема вінбластину, блеомицина, цисплатину.
Лікування Сьоміним залежить від стадії процесу.
I стадія - наявність пухлини тільки в яєчку. На цій стадії хвороби найважливіше значення має не тільки відсутність клінічних даних про наявність метастазів, але і нормалізація рівня ХГ після виконання ОФЕ. Стандартної тактикою на цій стадії захворювання вважається проведення профілактичної променевої терапії на пахові лімфовузли з боку поразки і заочеревинні лімфовузли у сумарній дозі 30г. Додаткове опромінення медіастинальної лімфовузлів інадключичній області не покращує віддалені результати лікування і не використовується в даний час. При проведенні профілактичної променевої терапії прогресування захворювання спостерігається у 5% хворих, яким необхідне проведення комбінованої хіміотерапії з включенням препаратів платини.
II стадія - наявність метастазів у заочеревинних лімфовузлах. У цьому випадку тактика лікування залежить від розмірів метастазів. При наявності метастазів менше 5 см в найбільшому вимірі переважніше проведення променевої терапії на пахово-клубові лімфовузли з боку пухлини яєчка і заочеревинного простору до сумарної осередкової дози 36-40 м Після проведення такого лікування частота рецидивів становить близько 5%, а 5-річна виживаність - 90-97%.
При метастазах більше 5 см (стадія ПС) ефективність променевої терапії значно знижується і частота рецидивів становить 15-25%. Таким хворим краще призначення хіміотерапії, більш детальний опис якої наводиться нижче.
III стадія - наявність метастазів у лімфовузлах вище діафрагми та / або в вісцеральних органах. При такому розповсюдженні хвороби, як і при наявності масивних метастазів тільки в заочеревинних лімфовузлах (стадія ПС), доцільно проведення індукційної хіміотерапії. Найбільш ефективними режимами для лікування семіноми є комбінації ЕР і ВЕР. На етапі індукції проводять не менше 4 курсів лікування кожні 3 тижні. Частота повних регресій при цьому становить 70-85%. У частини хворих, особливо з наявністю великих метастазів більше 10 см, спостерігаються залишкові пухлинні маси. Хірургічне видалення їх показало, що тільки у 10-15% пацієнтів залишкова пухлина містить життєздатні клітини семіноми, в інших випадках виявляються лише фіброзно-некротичні тканини як наслідок проведеної хіміотерапії, які в подальшому піддаються розсмоктуванню. У зв'язку з цим в даний час при досягненні часткової регресії після проведеної індукційної хіміотерапії вважається доцільним спостереження хворого, а променеву терапію на зони залишилися проявів хвороби проводять тільки в разі збільшення їх розмірів і / або появи маркерів. Термін спостереження хворих семіномой повинен становити не менше 5 років, так як при цьому захворюванні в 5-10% випадків спостерігаються пізні рецидиви. Прогноз при семіномах I-II ст. після радикального лікування сприятливий (90-94% 5-річної виживаності), несеміномние пухлини в прогностичному відношенні значно гірше (20-40% 5-річної виживаності).
Найцікавіші новини