Ангіотензин II. На сучасному етапі розвитку діабетології та нефрології цьому фактору надають першочергового значення в механізмі прогресування ниркової патології при ЦД. Локально синтезується в ендотеліальних клітинах ниркових судин ангіотензин II надає як гемодинамическое, так і негемодінаміческое вплив на різні ниркові структури. Крім того, ангіотензин II робить і внепочечное вплив. Таким чином, спектр патологічних впливів ангіотензину II на тканину нирок, серця і судин надзвичайно широкий. Всі перераховані органи уражаються при СД в першу чергу. Тому не дивно, що хворим СД при наявності судинних ускладнень (насамперед ДН), ІХС, серцевої недостатності, артеріальної гіпертонії і для щення СКФ не спостерігається, оскільки одночасно знижується коефіцієнт ультрафільтрації (внаслідок скорочення клітин мезангия). Таким чином, в цілому інфузія ендотеліну-1 сприяє розвитку гіпоперфузії і гіпофільтраціі в нирках.
При СД1 і ЦД2 виявлена висока концентрація ендотеліну-1, що перевищує нормальні значення приблизно в 3 рази. Ще більш високі концентрації цього гормону в крові спостерігаються у хворих з діабетичними мікро- і макроангіопатії, що передбачає участь цього чинника у розвитку пізніх судинних ускладнень ЦД. Тромбоксан А2. Це активний метаболіт арахідонової кислоти. Тромбоксан А2 (ТХА2) синтезується переважно в тромбоцитах під впливом ферменту циклооксигенази. Дисфункція тромбоцитів в умовах некомпенсованого ЦД проявляється високою продукцією ТХА2 - вазоактивного проста-гландінов, що викликає спазм судин і гіперагрегацію тромбоцитів.
Гіпотеза про роль ТХА2 як медіатора генералізованих судинних уражень при СД підтверджується виявленням чіткої кореляційної залежності між його гіперпродукцією і виразністю мікро- та макроангіопатії у хворих. Переконливим доказом патогенетичної ролі ТХА2 у розвитку судинних ускладнень ЦД може служити клінічне поліпшення течії ангиопатий при використанні інгібіторів синтезу ТХА2. Так, призначення аспірину (інгібітор циклооксигенази) або інгібіторів тромбоксансинтетази, як показано в більшості досліджень, призводило до зниження протеїнурії та стабілізації фільтраційної функції нирок, гальмуванню прогресування ранніх стадій ретинопатії.
Ендотеліальний фактор релаксації. Дії таких потужних вазоконстрикторів, як ангіотензин II і ендотелін-1, протистоїть також синтезується ендотелієм вазодилататор, названий ендотеліальних фактором релаксації (ЕДФР). Він являє собою ВІЛЬНОРАДИКАЛЬНОГО форму NO. Встановлено, що джерелом утворення NO в клітинах є амінокислота L-аргінін, що розпадається до N0 в результаті впливу ферменту NO-синтази. В експериментальних роботах було показано, що ЕДФР (1МО) розслаблює тонус переважно приносить артеріоли клубочка, не впливаючи на тонус виносить артеріоли. Подібна дисрегуляція тонусу артеріол призводить до збільшення клубочкового кровотоку (гіперперфузія нирок) і встановленню високого градієнта внутриклубочкового гідростатичного тиску (внутрішньоклубочкового гіпертензія), що супроводжується вираженим підвищенням СКФ (гіперфільтрація). Саме ці зміни внутрішньониркової гемодинаміки характеризують функціональну стадію ДН.
У дослідженнях М.В.Шестаковой і співавт. показано, що активність ферменту NO-синтази підвищується в міру наростання тяжкості ДН, але максимальна активність цього ферменту відзначається у хворих з гиперфильтрацией. Отже, ЕДФР може брати участь у розвитку та підтримці гіперфільтрації на ранніх стадіях ДН. Простациклін. Це простагландин, що володіє вираженою судиннорозширювальну і антиагрегаційних-ної активністю. За своїм фізіологічною дією простациклин протистоїть ТХА2. Активним метаболітом простацикліну є 6-кето-ПГ FIa. У багатьох експериментальних та клінічних дослідженнях встановлено, що у хворих СД1 і з гиперфильтрацией відзначається різке підвищення екскреції 6-кето-ПГ Fla з сечею. Це дозволило припустити участь простацикліну в розвитку гіперфільтрації при СД. Докази справедливості цього припущення були отримані при фармакологічної блокаді синтезу простацикліну за допомогою индометацина або аспірину - неселективних інгібіторів циклооксигенази - ферменту, що у синтезі простацикліну з арахідонової кислоти. Введення цих сполук як в експерименті, так і в клінічній практиці супроводжувалося значущим зниженням показника СКФ і ниркового плазмотока.
Фактори зростання. Інтерес до факторів росту (ФР) в патогенезі діабетичного ураження нирок виник у зв'язку з виявленням гіпертрофії нирок на самій ранній (функціональної) стадії ДН. Обговорюється і досліджується роль не тільки соматотропного гормону росту (СТГ), продуцируемого гіпофізом, а й різних тканинних факторів росту, до яких відносяться наступні:
• трансформуючий фактор росту Р;
• інсуліноподібний фактор росту I і II;
• ендотеліальний фактор росту;
• фактор росту фібробластів (ФРФ);
• тромбоцитарний фактор росту.
В експериментальних та клінічних дослідженнях показано, що гіперглікемія, внутрішньоклубочкового гіпертензія («shear» стрес), гіперліпідемія, вазоактивні фактори (наприклад, ангіотензин II), високобілкова дієта й інші фактори різко стимулюють біологічну активність ФР при СД. Всі ці фактори можуть впливати на внутріниркову гемодинаміку, метаболізм білків БМК і мезангиального матриксу, викликати гіпертрофію і гіперплазію ниркових клітин.
Високобілкова дієта. Механізми шкідливого впливу високобілковою дієти на тканину нирки різні:
• розвиток внутриклубочковой гіпертензії та гіперфільтрації;
• підвищення протеїнурії внаслідок збільшення фільтраційної навантаження білком з наступним відкладенням макромолекул в мезангії;
• розвиток дисліпідемії;
• порушення балансу вазоактивних простагланди-нів;
• розвиток метаболічного ацидозу внаслідок підвищеного аммоніогенез;
• підвищення активності тканинних факторів росту, що стимулюють гломерулосклероз.
Отже, обмеження білка в дієті хворих із захворюваннями нирок усуває всі перераховані чинники, сприяючи уповільненню темпів зниження СКФ. Аналогічні дані отримані для хворих СД1 і ЦД2 з діабетичною нефропатією. Окислювальний стрес. У нормі утворюються реактивні метаболіти кисню (такі, як аніон супероксиду Н202, гідроксілрадікал ОН ", перекис водню Н202) знищуються різними клітинними і позаклітинними антиоксидантними системами, які регулюють дію ферментів-інактиваторів: супероксідцісмутази, каталази і глутатіонпероксидази. Однак, якщо утворення вільних радикалів кисню перевищує захисні можливості клітин, ці радикали починають взаємодіяти з макромолекулами клітин, викликаючи їх пошкодження.
Гіперглікемія не тільки провокує надмірне утворення вільних радикалів кисню, але і знижує активність захисних механізмів внаслідок процесу неферментного гликозилирования антиоксидантних ферментів. Тому небезпека окисного стресу при СД надзвичайно велика. Припускають, що вільнорадикальних механізм пошкодження органів і тканин може відігравати істотну роль у розвитку судинних ускладнень при СД, в тому числі і ДН, оскільки нирки взагалі дуже чутливі до окислювального стресу.
Механізми нефротоксичної дії продуктів перекисного окислення різні. За узагальненими даними D.Giugliano, вони включають:
• дисрегуляцию тонусу ниркових судин, захопливу порушення внутрішньониркової гемодинаміки;
• проліферацію гладком'язових клітин судин;
• зниження синтезу гепарансульфату, що забезпечує зарядоселектівность базальних мембран ниркових клубочків;
• утворення продуктів перекисного окислення ліпідів, що володіють цитотоксичною ефектом і порушують функцію проксимальних канальців нирок.
Так, у щурів зі стрептозотоциновим ЦД і МАУ активність перекисного окислення ліпідів була різко підвищена в клітинах канальців, але не в клубочках. Реабсорбція білка проксимальними канальцами при цьому знижувалася. Припускають, що окислювальний процес при СД пошкоджує насамперед канальцевий апарат нирок. Протеоглікани. Це макромолекули білка, з'єднані з Сульфатовані полисахаридами, званими глікозаміногліканами (ГАГ). У нирках основними складовими ГАГ є хондроїтин-сульфат, дерматансульфат і гепарансульфат. Найбільш Сульфатовані з'єднання з усіх ГАГ - гепарансульфат. Саме це з'єднання, входячи до складу БМК, надає їм негативний заряд і забезпечує зарядоселектівность мембран. У 1989 р групою дослідників на чолі з Т. De-ckert з госпіталю Steno в Копенгагені (Данія) була висунута гіпотеза, згідно з якою основною біохімічної поломкою БМК при ЦД є порушений синтез гепарансульфату протеогликана. Це порушення синтезу веде до втрати негативною за-ряджених БМК і появі МАУ. Теорія отримала назву гіпотези Steno. Гепарансульфат, крім забезпечення зарядоселектівності мембран, регулює також проліферацію мезангіальних клітин клубочків і гладких клітин судин, має антитромботичну і гиполипидемическим ефектами. Тому дефіцит цієї речовини може сприяти проліферації мезангия в клубочках, утворенню мікротромбів в судинах сітківки і прискорювати процеси атерогенезу. У зв'язку з цим дефіцит гепарансульфату розглядається як важливий фактор прогресування діабетичних ангіопатій.
Імунне ураження нирок і цитокіни. Досить докладно вивчені можливі імунологічні шляху прогресування ДН. E.Mathiesen і співавт. спостерігали 50 хворих СД1 з клінічною картиною ДН і 20 хворих без ДН. Автори не виявили взаємозв'язку наявності циркулюючих імунних комплексів або активації системи комплементу з розвитком ДН. Антигени, иммунореактивность до БМК, були виявлені тільки у одного з 50 хворих з ДН. Не отримано також переконливих даних і про роль контрінсулінових антитіл в генезі ураження нирок при ЦД. Титр антитіл до інсуліну був однаковий у хворих з ДН і без неї.
Неспецифическому зв'язуванню імуноглобулінів зі структурами клубочків при СД може сприяти процес неферментного гликозилирования колагену базальних мембран. Ці імунні комплекси не призводять до специфічного пошкодження ниркових структур, оскільки при морфологічному дослідженні тканини нирок при СД не виявляють класичних маркерів імунного ушкодження клубочків: специфічних депозитів імунних комплексів і комплексу мембранної атаки (МС5Ь-9), проліферації мезангіальних клітин, інфільтрації мезангия запальними клітинами. Таким чином, роль імунних механізмів у розвитку ДН обговорюється, досліджується, але є малоймовірною. До теперішнього часу переконливих даних, що підтверджують іммуноопосредованних прогресування ДН, не отримано.
У той же час відомо, що в умовах гіперглікемії активується експресія цитокінів - біологічно активних речовин, які, зв'язуючись з поверхнею клітини-мішені, викликають різні клітинні реакції. До цитокинам відносяться інтерлейкіни-1, -6 і -8, інтерферон у, фактор некрозу пухлин а. Джерелом утворення цитокінів є імунокомпетентні клітини (Т-і В-лімфоцити, моноцити / макрофаги). Цитокіни, будучи медіаторами запалення, регулюють міжклітинні взаємодії, проліферацію мезангіальних клітин, експресію генів. В експериментальних дослідженнях показано, що клітинний рівень цитокінів: інтерлейкіну-1, фактора некрозу пухлин а - підвищується в ниркових клубочках тварин з ЦД або при інкубації мезангіальних клітин в середовищі з високою концентрацією глюкози. Це дозволяє припустити ймовірну роль цитокінів у розвитку ДН.
Протягом останніх років Ендокринологічний науковий центр РАМН спільно з лабораторією проф. В.В.Носікова на базі ГНЦ РФ ДержНДІ «Генетика» веде активний пошук генів-кандидатів, потенційно беруть участь у розвитку ДН, на московській популяції хворих СД1. Для формування груп з клінічними фенотипами ДН (ДН +, «випадок») і її відсутності (ДН, «контроль») використовували спеціальні, неперекривающіеся критерії відбору хворих. Групу «випадок» становили пацієнти з раннім розвитком протеинурической стадії ДН (менш ніж через 15 років від початку діабету), групу «контроль» - пацієнти без ДН через 20 років і більше від дебюту захворювання.
Результати метааналізу 18 досліджень, присвячених вивченню сцепленности поліморфізму I / D гена АСЕ з розвитком ДН (4773 хворих на ЦД, з них 2495 з ДН і 2278 без ДН), підтвердили, що аллель D значимо корелює з розвитком ДН, причому ця асоціація була однакова значима як для СД1, так і для ЦД2. Вивчення поліморфізму генів, що кодують інші компоненти РАС (ген ангіотензиногена, ген рецептора типу 1 до ангіотензину II), а також гена хімази, що кодує альтернативний шлях утворення ангіотензину II, не показали чіткої сцепленности з розвитком ДН.
На підставі аналізу даних літератури та результатів власних досліджень можна зробити висновок, що наявність лише генетичної схильності до ДН недостатньо для розвитку цієї патології. Мабуть, реалізація генетичної схильності до розвитку ДН можлива тільки в поєднанні з іншими чинниками (метаболічними, гемодинамічними та ін.), Які зумовлюють прогресування ниркових захворювань. Таке припущення вселяє надію, що усунення впливу інших патофізіологічних механізмів, що беруть участь у розвитку ДН, дозволить відстрочити або попередити діабетичне ураження нирок навіть при наявності генотипів генів-кандидатів, що привертають до розвитку цього ускладнення.
Найцікавіші новини