Та обставина, що цітомедіни проявляють максимальну активність щодо тих органів, з яких вони виділені, свідчить про їх участь у регуляторних процесах, в нормі що здійснюються в органах. Вперше тканеспеціфіческіе комплекси пептидів, що регулюють міжклітинні взаємодії і клітинний гомеостаз, були виділені з тканин тварин в 1971 р В. Г. Морозовим і В. X. Хавінсона. Згодом було показано, що вони відіграють важливу роль у регуляції клітинного імунітету, процесів запалення і регенерації. Важливе теоретичне і практичне значення мають результати, на підставі яких висунуто припущення, що джерелом утворення тканеспеціфіческіх пептидних тімоміметіков є тимус та інші клітини, що продукують такі пептиди в ході обмеженого протеолізу з білків-попередників (цитокінів, ростових і тимусних факторів, імуноглобулінів та інших білків) в безпосередній близькості від рецепторів Т-лімфоцитів. Це дозволяє організму здійснювати тімоміметіческую регуляцію в пошкоджених тканинах поза прямій залежності від функції тимуса. Механізм дії пептидних тімоміметіков пов'язаний з підтримкою певного співвідношення популяційного складу Т-лімфоцитів, що знаходяться на різних стадіях розвитку.
У тимусі виявлено ряд активних пептидів, що формуються, очевидно, в результаті процесингу більш великих молекул, можливо, володіють іншою функцією. Як прототип таких молекул може бути приведений al-тимозин, що є продуктом процесингу молекули протімозіна а. Однак в тимусі виявляються молекули значно меншого розміру, ніж al-тимозин. Найбільш повно вивчений дипептид Glu-Trp, що отримав назву тимоген і широко використовуваний в клінічній практиці в якість иммуномодулятора. Спочатку він був виділений з екстрактів тімуса- в даний час використовується синтетичний дипептид. Спектр біологічних ефектів тимогена також нагадує прояви активності гормонів тимуса. Їх основою є здатність відновлювати знижені функції Т-лімфоцитів. Однак тимоген, більшою мірою, ніж гормони тимуса, діє на інші клітини. Він стимулює фагоцитарну активність нейтрофілів, секреторну функцію моноцитів / макрофагів, а також бактерицидну активність як макрофагів, так і нейтрофілів. Відома здатність тимогена стимулювати гемопоез та протизапальну дію.
Основним представником пептидних тімоміметіков є дипептид Вілон (Lys-Glu), який був виявлений у складі тималина, а потім синтезований. Дімерная послідовність, властива ВІЛОНА, визначається у багатьох цитокінів і пептидних гормонах, таких як IL-ip, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, інтерферон a, спленин, спленопентін (SP-5 ), тимозин al, тимозин p4, p7-pl4, тимопоетин I, тимопоетин II, мотілін, паратиреоїдного гормон, соматолиберин. Подібно тимогену, він сприяє відновленню пригніченою функції Т-лімфоцитів, а також макрофагів, стимулює вироблення цитокінів, у тому числі інтерферонів, стимулює регенерацію тканин, у тому числі в опроміненому організмі. Вілон має властивості геропротектора: він збільшує тривалість життя тварин. Вілон інгібує апоптоз і тим самим впливає на баланс клітинної загибелі та проліферації. При вивченні імуномодулюючих властивостей Вілона було встановлено, що цей пептид стимулює клітинний імунітет і неспецифічну резистентність організму, а також надає стимулюючу дію на макрофаги і нейтрофіли.
Механізм дії Вілона пов'язаний з його активує впливом на Т-клітини, що, ймовірно, сприяє розпізнаванню комплексу пептидного епітопів з молекулою головного комплексу гістосумісності, розташованої на поверхні макрофагів. У свою чергу активовані макрофаги, продукуючи IL-1, а також IL-6, TNFa, впливають на різні стадії активації Т-лімфоцитів. Провідна роль, ймовірно, належить IL-1, сприятливому індукції синтезу IL-2 і IL-4 і посиленню експресії їх рецепторів на мембранах активованих клітин, що приводить до розвитку плейотропних відповіді за участю декількох субпопуляцій клітин імунної системи і надає регулюючий вплив на розвиток місцевих запальних реакцій. При вивченні впливу Вілона на гуморальну імунну відповідь у мишей, імунізованих еритроцитами барана, встановлено, що препарат у дозі 100 мкг / кг стимулює утворення антітелообразующіх клітин в селезінці тварин.
Виходячи з отриманих результатів, виникло припущення, що Вілон в дозі 100 мкг / кг стимулює В-лімфоцити і експресію рецепторів переважно IgM-класу, а також сприяє фіксації комплексів антиген-антитіло на поверхні фолікулярних ДК. У дослідах in vitro Вілон в концентраціях від 10 нг / л до 100 мкг / л викликав підвищення вмісту внутрішньоклітинного Са2 + в тимоцитах і макрофагах, що є одним з механізмів активації клітин. Ще одним пептидом, отриманим шляхом спрямованого хімічного синтезу на підставі амінокислотного аналізу комплексного препарату епіфіза - Епіталамін, є тетрапептид епіталон (Ala-Glu-Asp-Gly). Були проведені дослідження з вивчення впливу епіталона на показники біологічного віку і тривалість життя у мишей-самок лінії СВА, яким у віці 6 місяців починали вводити досліджуваний пептид підшкірно в дозі 0,1 мкг щомісяця курсами по 5 днів аж до загибелі тварин. Ці дослідження показали, що динаміка виживання тварин не розрізнялася в контрольній і піддослідної групах до віку 19 місяців, починаючи з якого спостерігалося виразне зменшення смертності під впливом епіталона. Було показано, що середня тривалість життя мишей під впливом епіталона збільшилася на 1,5 місяця (рlt; 0,05) порівняно з контролем, тоді як максимальна тривалість життя - на 10 місяців. Відомо, що застосування епіталона знижувало частоту розвитку спонтанних пухлин в 1,7 рази і їх множинність - в 1,8 рази.
Також були проведені дослідження по вивченню дії епіталона на вільнорадикальні процеси у мишей, яким вводили препарат протягом 1 місяця. Введення епіталона знижувало швидкість утворення активних форм кисню в сироватці крові та головному мозку мишей. Поряд з цим знижувалася інтенсивність процесів перекисного окислення ліпідів у тканині мозку і печінки. Таким чином, тривале застосування епіталона покращувало показники антиоксидантного захисту організму. Експерименти з вивчення впливу епіталона на продукцію мелатоніну у старих тварин показали спрямовану дію пептиду на продукцію мелатоніну - гормону, що є ключовим регулятором біологічних ритмів, що, можливо, зумовлено модулирующим дією епіталона на снижающуюся при старінні функцію епіфіза. З нами стимулюючий ефект епіталона на утримання мелатоніну в периферичної крові у старих мавп. Незважаючи на вжиті дослідження, біологічні ефекти і механізми дії Вілона і епіталона залишаються не до кінця з'ясованими. Наступні розділи присвячені з'ясуванню механізмів дії Вілона і епіталона на епітеліальні і лімфоїдні клітини тимуса в процесі їх диференціювання і старіння.
Найцікавіші новини