Концентрації МТ в організмі починають коливатися у людей з моменту статевої зрілості. Деякі автори відзначають, що у багатьох людей протягом 3-4-річного періоду становлення статевої зрілості вночі концентрація МТ знижується. Це може бути фізіологічним механізмом так званого репродуктивного дозрівання, так як відомо інгібуючу дію МТ на статеву функцію. Після досягнення зрілого (дорослого) віку нічні концентрації МТ продовжують поступово знижуватися, так що у старих людей можливо повна відсутність нічного збільшення пинеальная синтезу МТ.
У настоятцее час не викликає сумнівів факт зменшення секреції МТ в процесі старіння. Середні добові рівні МТ у літніх людей на 50% нижче, ніж у молодих. Однак не можна вважати, що старі люди мають незмінно низькі рівні МТ в плазмі крові. Так, встановлено, що серед 70-90-річних людей 33% мають нормальні денні рівні мелатоніну, 53% - зменшені рівні і решта - збільшені рівні. Ціркадіанний ритм секреції МТ зберігається з віком. Вікові зміни пінеальною залози. Вважається, що зниження секреції МТ в старому віці пов'язане з віковим обезиствленіем епіфіза, оскільки виявлено, що при старінні в пінеальною залозі атрофовані пііеалоціти заміщаються відкладеннями, які з кальцію і фосфору у формі гідроксіаппатіта, подібно кісткової тканини. Ці відкладення збільшуються в кількості і розмірах з віком.
У західноєвропейських країнах кальциноз реєструється в середньому у 50% померлих людей. Цікаво, що в інших країнах, наприклад в Індії, кальциноз спостерігається тільки у 16,7% посмертно досліджених пацієнтів. Було зареєстровано, що в Європі пинеальная кальциноз починається в ранньому віці. На першому році життя приблизно у 3% дітей при рентгенологічному вивченні та проведенні комп'ютерної томографії черепа були знайдені вапняні відкладення. Цей показник збільшувався до 7% у 10-річних дітей, при цьому статеві відмінності були відсутні.
При порівняльних дослідженнях було показано, що рівні нічної секреції МТ в крові і ранкової екскреції 6-СОМТ достовірно корелюють як у молодих (18-35 років), так і у літніх і старих (50-75 років) людей. Проте у молодих людей така кореляція була більш виражена (в 95% спостережень у порівнянні з 86% у літніх і старих людей). Нічний пік секреції МТ наступав в середньому на 1-1,5 години пізніше у чоловіків, ніж у жінок. При цьому рівень піку секреції у молодих чоловіків і жінок був вище, ніж у літніх і старих людей. Статеві відмінності в рівнях секреції МТ іекскреції його метаболітів відсутні у всіх вікових групах. Cook et al., Досліджуючи рівні секреції МТ в плазмі крові та екскреції 6-СОМТ в сечі у 203 жінок у віці 40-70 років, не знайшов відмінностей у показниках між групами жінок, що знаходяться в пре-і постменопаузі. Багато авторів вважають, що зниження рівнів секреції МТ призводить до розладу сну у літніх і старих людей, встановлений прямий зв'язок розладів сну і змін концентрації МТ у старих людей.
Таким чином, факт достовірного зниження рівня синтезу і секреції МТ при старінні не викликає сумнівів, що відображає динаміку вікових ннволютнвних змін до пінеальною залозі. Однак слід зазначити, що показники зниження продукції МТ в організмі не носять «катастрофічного» характеру, зменшуючись в середньому на 20-30% у літніх і старих людей в порівнянні з молодими і зрілими групами. Ці та інші вищенаведені дані свідчить про важливу роль і значення екстрапінеальних джерел МТ як у формуванні загального гормонального статусу, так і в регуляції ними багатьох фізіологічних процесів, що протікають з координуючим участю МТ. Мелатонін і нейродегенеративні процеси, асоційовані з віком. Найбільш важким нейродегенеративних процесом серед патології похилого та старечого віку є хвороба Альцгеймера. Хвороба Альцгеймера (БА) характеризується прогресуючою втратою пам'яті, що приводить до деменції і смерті. Хворобою Альцгеймера страждають більше 20 мільйонів чоловік в світі, і очікується, що через найближчі 30 років це число може подвоїтися.
Захворювання характеризується тріадою нейроморфофізіологіческіх ознак, до якої входять наявність р-амілоїдних (сенільних) бляшок, сплутаність нейрофибрилл і обширна деструкція нервової тканини, особливо в гіпокампі і корі головного мозку. Ці зміни пов'язані з деменцією і характерними нейроповедінкового наслідками. Ознаки захворювання серед окремих пацієнтів можуть відрізнятися. Часто вони виникають спорадично і починають проявлятися в досить пізньому віці (після 65 років). Для менш поширеною, так званої сімейної форми хвороби Альцгеймера характерно раннє (в 45-50 років) виникнення клінічних ознак хвороби. За сучасними уявленнями, найбільш важливу роль у патогенезі хвороби Альцгеймера грають дві молекули - B-амілоїд і таупротеін.
Встановлено зв'язок між накопиченням амілоїду і Нейрофібрилярних ушкодженнями. Амілоїдні бляшки, які є класичним нейропатоморфологіческім ознакою хвороби Альцгеймера, були відтворені на трансгенних мишах. У цих мишей селективна загибель нейронів відзначалася в тих відділах мозку, які були найбільш уражені відкладеннями B-амілоїду. Цей факт дозволяє припустити безпосередню участь B-амілоїду в загибелі нейронів при хворобі Альцгеймера.
З іншого боку, не-B-амілоїдних компонент амілоїду (NAC - non-amyloid component) є вторинним компонентом амілоїду з тканини мозку хворих, які страждають на хворобу Альцгеймера. Показано, що його попередник - NACP (non-amyloid component precursor) є специфічним для мозкової тканини. Експресія NACP виявлена в неокортексі, гіпокампі, зорових горбах, смугастому тілі, таламусі і мозочку. Конфокальна лазерна мікроскопія дозволила виявити, що анти-NACP іммуноокрашіваніе виявляється «колокалізованним» з сінаптофізін-иммунореактивность пресинаптичними окончаніямі- тому NACP являє собою синаптичний протеїн. Виходячи з цього, можна припустити, що синаптичні аберації, що спостерігаються в сенільних бляшках, можуть мати відношення до амілоідогенеза при хворобі Альцгеймера.
Тау-протеїн є білок, асоційований з микрофиламентами, що бере участь в їх структуруванні та стабілізації. У головному мозку дорослої людини виявлено 6 ізоформ тау-протеїну, які експресуються геном, локалізованим в довгому плечі 17-ї хромосоми. Тау-протеїн переважно експресувати в нейронах, хоча, судячи з недавно з'явилися повідомленнями, він виявлений ще й у олигодендроцитов. Усередині нервових клітин тау-протеїн знаходиться головним чином в аксонах. Експресія тау-протеїну продемонстрована також в культивованих фібробластах шкіри, взятих у пацієнтів з хворобою Альцгеймера. Ряд досліджень присвячено електронно-мікроскопічної та імунно-електронно-мікроскопічної характеристиці тау-филаментов при різних захворюваннях. В даний час виділяють три типи морфологічних особливостей тау-филаментов, що мають діагностичне значення (наприклад, тип I частіше ідентифікується при хворобі Альцгеймера- тип II більш характерний для хвороби Паркінсона).
Тау-патологія - одна з основних нейропатологіческіх характеристик нейродегенеративних розладів. Події, що призводять до утворення тау-филаментов, є фактором, достатнім для початку процесу дегенерації нервових клітин. З'ясування можливих шляхів, як ендогенних, так і екзогенних, запобігання формування тау-филаментов видається важливим напрямком майбутніх досліджень. Одним з можливих шляхів запобігання формування тау-филаментов і зростання амілоїдних бляшок може стати з'ясування ендогенних механізмів межпептідних зв'язків. Багато захворювання, пов'язані зі старінням, можуть залучати кисневі радикали в патологічний процес на різних стадіях свого розвитку. Передбачається, що мутації мітохондріальної ДНК (мтДНК) і зміни біоенергетики клітин беруть участь як у процесах старіння, так і в розвитку дегенеративних захворювань. Оксид азоту (NO), що діє як фізіологічний месенджер, все з більшою ймовірністю розглядається в якості головного регулятора нервової, імунної та серцево-судинної систем. Передбачається, що, крім опосередкування нормальних фізіологічних функцій, NO може брати участь у розвитку багатьох різних патофізіологічних станів, включаючи нейродегенеративні захворювання.
Центральна нервова система дуже схильна оксидативного стресу. Причиною цьому може бути наступна обставина: маса головного мозку становить лише невелику частину маси тіла у людини - всього 2%, проте споживання цим органом кисню, що вдихається з повітрям, непропорційно велике - до 20%. Зважаючи на очевидну токсичність побічних продуктів діяльності кисню не дивно, що нервова тканина руйнується з більшою швидкістю, ніж інші.
МтДНК має рівень оксидативних пошкоджень на порядок вище, ніж ядерна ДНК. Це перевищення може бути обумовлено недостатністю репаративних ферментів і гістонів, що захищають мтДНК, а також близькістю мтДНК до оксидантам, що утворюється в процесі окисного фосфорилювання. Клітка захищає себе від такої високої швидкості пошкоджень за допомогою постійної заміни мітохондрій, видаляючи пошкоджені мітохондрії, які продукують занадто багато оксидантов. Однак, незважаючи на ці заходи, оксидативний ушкодження, мабуть, з плином часу накопичуються в мтДНК більшою мірою, ніж в ядерній ДНК. Оксидативний ушкодження можуть також бути причиною мутацій в мтДНК, які з віком акумулюються.
В останні роки все більше домінує концепція, згідно з якою оксидативний стрес є причиною руйнування нейронів при хворобі Альцгеймера. З'являється все більше доказів того, що вільні радикали беруть безпосередню участь у патогенезі хвороби Альцгеймера. Передбачається, що вільні радикали, що руйнують нейрони, генеруються B-амілоїд. Загибель нейронів шляхом апоптозу є фінальною стадією нейродегенеративних захворювань. У процесі розвитку нервової системи хребетних близько 50% нейронів зазвичай гинуть незабаром після того, як сформують синаптичні зв'язки з відповідними клітинами-мішенями. Дослідження, що вживаються з метою знайти пояснення внутрішньоклітинним молекулярним подій, які регулюють виживання клітин і визначають наступ апоптозу, зосереджені на bcl-2 і родинних йому протеїнах.
З'ясування діапазону і функціонального значення взаємодій між цими протеїнами, а також ідентифікація послідовності молекулярних подій, в яких вони беруть участь, значно розширить наші уявлення про процес апоптозу. До того ж з'ясування ролі bcl-2 -родственних протеїнів в нейронах - може мати важливе терапевтичне застосування при нейродегенеративних захворюваннях. Внутрішньоклітинний, пов'язаний з мембраною протеїн bcl-2 асоційований з цитоплазматичної поверхнею ядерної оболонки, ендо- плазматичним ретикулумом і мітохондріями. Створена експериментально оверекспрессія bcl-2 запобігає загибель нейронів, позбавлених in vitro специфічних нейротрофічних факторів, і захищає розвиваються нейрони, які в умовах in vivo загинули б.
Виявлення внутрішньоклітинної локалізації bcl-2 на внутрішній мітохондріальній мембрані, мембрані ЕПР та ядерної оболонці призвело до виникнення гіпотези механізму його дії. Встановлення локалізації bcl-2 в мітохондріях підвищує ймовірність того, що цей протеїн може захищати клітини від апоптозу шляхом зміни мітохондріальної функції. Локалізація bcl-2 поблизу основних ділянок формування вільних радикалів і доказ того, що різні модифікації реактивного кисню можуть бути залучені в процес виникнення апоптозу в нейронах та інших клітинах, підвищують ймовірність того, що bcl-2 може запобігати апоптоз, діючи як антиоксидант, або ингибируя вироблення вільних радикалів.
В останнє десятиліття багато уваги приділяється ролі МТ в механізмах апоптозу і його антиоксидантним властивостям. Вивчено здатність МТ захищати мозок від токсичних ефектів нейролептиків, що викликають паркінсоноподібних симптоми. Визначали здатність МТ захищати тканини від індукованого аутоокісленія дофаміну ушкодження білків, засновану на поглинанні їм кисневих радикалів. Результати дослідження показали, що МТ знижує ступінь окислення флюоресцентного протеїну, яка лежить в основі аналізу. Звідси випливає, що МТ запобігає пошкодження макромолекул, що є результатом аутоокісленія дофаміну. Автори припустили, що це може бути обумовлено здатністю МТ до поглинання вільних радикалів і що цей індол може надавати благотворний ефект, знижуючи оксидативного пошкодження в мозку пацієнтів з хворобою Паркінсона. Оскільки оксидативний стрес може бути лише одним з ознак, загальним для багатьох нейродефіцітних станів, і в той же час очевидно, що ці захворювання мають надзвичайно складну етіопатологію, то представляється малоймовірним, щоб якийсь один агент міг повністю протистояти їх розвитку.
МТ, як потенційний засіб боротьби з нейродегенеративними захворюваннями, представляє інтерес з наступних причин: ендогенна продукція його з віком падає, що збігається з виникненням багатьох вікових нейродегенеративних процесів- він легко проникає через гематоенцефалічний бар'єр і після екзогенного введення виявляється в мозку у високих концентраціях, іноді багаторазово перевищують значення відповідного показника в крові-є повсюдно чинним поглиначем вільних радикалів і антиоксидантом, ефективність якого за критерієм зниження оксидативного ушкодження та збереження неврологічних функцій при моделюванні неврологічних захворювань дуже висока.
Важливість вивчення МТ, як перспективної молекули для глибшого розуміння патогенезу нейродегенеративних процесів, ілюструється недавно отриманими даними про те, що розчинні форми довголанцюгові B-амілоїдного попередника - Ар-пептиду (АРР) - були виявлені в секреторних гранулах хромафинних клітин, де також синтезуються мелатонін і дофамін. Крім того, було встановлено, що стимуляція секреції АРР йде паралельно стимуляції секреції катехоламінів і хромогранина А, що вказує на опосередкування секреції АРР Хромафінні гранулами. Оскільки секреція АРР головними Хромафінні клітинами залежить від часу, можна припустити, що МТ може надавати безпосередній ефект на цей процес.
Аналіз даних літератури свідчить про багатогранну ролі МТ в регуляції гомеостазу, а також демонструє його пряма участь у процесах старіння. Таким чином, вивчення МТ в якості потенційного біологічного маркера для діагностики та прогнозу патологічних процесів, асоційованих з віком, в першу чергу онкологічних та нейродегенеративних захворювань, є надзвичайно актуальним в даний час.
Найцікавіші новини