Згідно з концепцією фізіологічного старіння (В. М. Дильман), вікові онтогенетические зміни гомеостазу призводять до постійного підвищення порогів чутливості гііпоталамуса до дії статевих гормонів, гіперадаптозу, зміні метаболізму ліпідів, ожиріння, супутнього йому пре-діабету і атеросклерозу, метаболічної імунодепресії і збільшення ймовірності розвитку пухлин і психічної депресії.
У процесі онтогенезу в порівнянні з іншими органами відзначається деяка затримка розвитку репродуктивної системи до тих пір, поки не будуть досягнуті необхідні розміри тіла. У ссавців така затримка здійснюється завдяки високій чутливості гіпоталамуса в ранньому віці до гальмуючого дії статевих гормонів, в результаті чого гіпофіз НЕ секретує гормони, що стимулюють статеву систему. Крім того, потужна продукція епіфізом мелатоніну і антигонадотропні пептидів активно пригнічує як гонадотропну продукцію в гіпоталамо-гіпофізарой системі, так і безпосередньо в гонадах. Підвищення порогу чутливості гіпоталамуса до статевих гормонів в процесі дорослішання приводить в остаточному підсумку до стимуляції статевих залоз і розвитку вторинних статевих ознак і підтримці статевої функції на постійному рівні.
У жіночому організмі існує циклічний і тонічний центри гіпоталамуса, що регулюють продукцію статевих гормонів. Поступове зниження з віком їх чутливості призводить до того, що для індукції овуляції потрібні все більші концентрації естрогенів. З певного моменту продукція естрогенів стає недостатньою і настає клімакс - припинення циклічності і стійке гальмування репродуктивних функцій. У чоловічому організмі для регуляції репродуктивних функцій використовується тільки тонічний центр гіпоталамуса, поріг чутливості якого до тестостерону зростає протягом життя. Проте репродуктивна функція в чоловічому організмі з віком знижується в результаті загального зрушення співвідношення продукції анд-Роген і естрогенів у бік останніх, а також зниження чутливості рецепторів гонад до гіпофізарний гормонам.
Існують три механізми регуляції секреції АСТН: базальний, циркадний і стресорні. З цих механізмів базальний найбільш піддається віковим змінам. В межах ГГНО з віком спостерігається підвищення гіпоталамічного порогу чутливості до гальмуючого дії глюкокортикоїдів. Це призводить до того, що в старому організмі при реалізації загального адаптаційного синдрому підвищений рівень глюкокортикоїдів в крові зберігається довше в порівнянні з молодим організмом. Надлишок глюкокортикоїдів є важливою ланкою в патогенезі багатьох захворювань нервової та імунної систем, асоційованих з віком.
Тривала дія кортикостерону може бути причиною загибелі нейронів гіпокампу і розладів пам'яті, а також викликати масовий апоптоз клітин в зубчастій звивині - найважливішому джерелі нервових стовбурових клітин мозку. Повреждающий ефект, що надається глюкокортикоїдами на гіпоталамічні ядра, частково реалізується через посилення в них вільнорадикальних процесів, нейротоксическое вплив яких є однією з головних причин старіння ЦНС. Глюкокортикоїди в надмірних кількостях також пригнічують диференціювання і стимулюють інволюцію ти-моцітов та інгібують продукцію IL-1 і IL-2, а також IFN-y, CSF і M-CSF.
Головними компонентами енергетичного гомеостазу організму, що визначають його кількісні характеристики, є субстрати - глюкоза і жирні кислоти, а також гормони, контролюючі їх утилізацію - інсулін і гормон росту. Надходження в кров жирних кислот і глюкози гальмує секрецію гіпофізом гормону росту (володіє антіінсулярним і лііолітіческім дією), а також стимулює секрецію інсуліну, що посилює утилізацію глюкози тканинами. Старіння супроводжується зниженням швидкості споживання глюкози тканинами, пов'язаним зі зменшенням їх чутливості до інсуліну. Головним чином це стосується м'язової тканини. У цих умовах підвищення в крові концентрації глюкози, жирних кислот та інсуліну створює умови для збільшення синтезу тригліцеридів в печінці і зростання вмісту в крові ліпопротеїдів дуже низької щільності.
Вікова гиперинсулинемия в свою очерередь сприяє накопиченню жирової тканини, ще більш знижує її чутливість до інсуліну і додатково посилює гіпреінсулінемію. Ожиріння посилює ліполіз, викликаючи зростання концентрації жирних кислот і тригліцеридів у крові, що відповідно до метаболічним жиро-вуглеводним циклом веде до гіперглікемії та гіперінсулінемії, посилення продукції печінкою тригліцеридів, забезпечуючи відновлення обсягу жиру в тілі, незважаючи на посилення ліполізу. При введенні в середу атерогенних ліпопротеїдів спостерігається пригнічення бласттрансформации лімфоцитів. Навпаки, посилення бласттрансформации лімфоцитів відзначається при фармакологічних впливах, що знижують рівень жирів і глюкози в крові. Поліпшення метаболічних показників при лікуванні антидіабетичними бігуанідние препаратами супроводжується зниженням вмісту вільного холестерину в лімфоцитах. Високий вміст холестерину в мембрані лімфоцитів збільшує її в'язкість і перешкоджає перерозподілу рецепторів, необхідному для здійснення мітогенного ефекту. Вікове накопичення вмісту холестерину в мембранах клітин може бути причиною зниження їх чутливості до ростовим факторів.
Зрушення жирового метаболізму при старінні в бік утворення ліпопротеїдів низької і дуже низької щільності і зниження утворення ліпопротеїдів високої щільності вносить свій внесок у розвиток метаболічної імунодепресії. Чинником, що підсилює транспорт холестерину в клітини, є збільшення в крові вмісту ліпопротеїдів низької щільності. Крім того, ліпопротеїди дуже низької щільності зв'язуються зі специфічними рецепторами на поверхні лімфоцитів, пригнічуючи їх бласттрансформаціі. Вміст у крові IL-6 істотно зростає з віком і спричиняє збільшення ризику виникнення хронічних запальних і аутоімунних захворювань (ревматоїдного артриту, прогресуючого системного склерозу, різних алергій і т. П.).
Експериментальні дані свідчать про те, що зростання продукції IL-6 пов'язаний з віковим зниженням секреції DHEA. Гормонозамісна терапія DHEA в старому віці, навпаки, знижує рівень спонтанної секреції IL-6 і зменшує ймовірність пухлиноутворення. Ще неясно, чи пов'язаний такий ефект DHEA з активацією альфа-рецептора активатора пероксисом і пригніченням субодиниці NF-kB або з непрямим впливом на синтез андрогенів і естрогенів. Певне значення для збільшення ймовірності аутоімунних розладів при старінні має зниження продукції МТ, що володіє антиканцерогенною і антиоксидантними властивостями, а також здатного обмежувати вікової гиперкортицизм, захищаючи клітини імунної та нервової системи від окислювального стресу. Старіння супроводжується інволюцією пінеальною залози (епіфіза). Пінеалектомія (подібну операцію використовують як модель передчасного старіння) прискорює статеве дозрівання, викликає гіпертрофію гонад, призводить до посилення утворення глюко- і мінералокортикоїдів корою наднирників, супроводжується збільшенням концентрації інсуліну в плазмі крові та збільшенням маси тіла. Пінеалектомія призводить до посилення секреції аденогіпофізарной гормонів (наприклад, гонадотропінів), супроводжується гіперплазією клітин супраоптического і паравентрикулярного ядер гіпоталамуса, посиленням включення мічених амінокислот в клітини гіпогаламіческіх ядер.
Пінеалектомія (а значить, і старіння) знижує чутливість гіпоталамічних структур до дії естрадіолу, призводить до збільшення вмісту меланостатин і тіроліберіна в медіабазальном ядрі гіпоталамуса, знижує рівень норадреналіну, серотоніну і дофаміну в гіпоталамусі, збільшує вміст вазопресину в нейрогіпофіз. При цьому спостерігаються зміни в вазоірессінергіческой іннервації, які проявляються в різкому зниженні експресії цього пептиду в діагональної зв'язці Брока, центральної перегородці, медіальній мигдалині і вентральном ядрі гіпоталамуса. Введення екзогенного мелатоніну старим щурам знімає імунодепресію, викликану пінеалектоміей або іншими експериментальними методами, що пригнічують синтез МТ, наприклад, при утриманні тварин на світлі, гострому стресі або фармакологічному впливі.
Використання МТ як иммунотерапевтических агента представляється перспективним при первинних і вторинних імунодефіцитах, а також при лікуванні раку. Імуномодулюючі властивості МТ, ймовірно, опосередковуються через опіоїди і лімфокіни, що виділяються Т-хелперно клітинами при зв'язуванні МТ зі специфічними рецепторами на імунних клітинах. Відомо також, що IFN-y і деякі гормони тимуса можуть стимулювати синтез МТ. Застосування МТ при імунотерапії в поєднанні з цитостатиками дозволяє знизити побічні ефекти їх дії. Так, наприклад, застосування IL-2 разом з МТ у онкологічних хворих, лікування яких іншими засобами неефективно, дозволяє захистити організм від негативних побічних ефектів IL-2 і одночасно посилити його антиканцерогенні властивості.
В даний час отримані переконливі дані про те, що пептиди, виділені з тканини епіфіза, часто не менш ефективні, ніж МТ і його похідні. Хімічна структура більшості пептидів епіфіза поки не встановлена. До ідентифікованим пептидам епіфіза, здатним контролювати діяльність репродуктивної системи, належать аітігонадотропін (ЮкДа), гнітючий секрецію LH- аітігонадотропін (2кДа), що інгібує синтез і виділення FSH- вазотоціна, що поєднує в собі обидва цих ефекту одночасно, а також гальмуючий секрецію PL. Пептиди, виділені з епіфіза, мають також вираженими онкостатичну властивостями. Вони пригнічують синтез RNA в пухлинних клітинах і, таким чином, гальмують ріст пухлин. Мелатонін є важливою ланкою стрес-лімітуючих механізмів. Посилене виділення його з пінеалоцітов при розвитку загального адаптаційного синдрому пригнічує надмірне розвиток стрессорной реакції.
Найцікавіші новини