Етіологія і патогенез. Причиною захворювання є вроджений, генетично обумовлений дефект ферментативних систем, що контролює синтез кортикостероїдів. Спадкування відбувається за аутосомно-рецесивним типом при передачі в спадщину мутантного гена і підтверджується семейственностью порушень стероїдогенезу.
В результаті генетичних порушень можливий розвиток дефіциту 21-гідроксилази, 3 # 946 - дегідрогенази, 11 # 946- гідроксилази, 17- # 945 - гідроксилази, 18-гідроксилази, прегненолонсінтетази (десмолази).
Вроджена дисфункція кори надниркових залоз виражається в недостатності ферментних систем, що забезпечують синтез глюкокортікоідов- викликає підвищене виділення аденогипофизом адренокортикотропного гормону, який стимулює кору надниркових залоз, секретується при цьому захворюванні переважно андрогени.
При вродженої дисфункції кори надниркових залоз в результаті дії рецесивного гена уражається один з ферментів. Зважаючи спадкового характеру захворювання порушення процесу біосинтезу кортикостероїдів починається у внутрішньоутробному періоді, і клінічна картина формується залежно від генетичного дефекту ферментної системи.
При дефекті ферменту 20,22-десмолази порушується синтез стероїдних гормонів з холестерину в активні стероїди (альдостерон, кортизол і андрогени не утворюються). Це призводить до синдрому втрати солі, глюкокортикоидной недостатності і недостатнього статевою Маскулінізірующіе розвитку у плодів чоловічої статі. Якщо хворі жіночої статі мають нормальну будову внутрішніх і зовнішніх геніталій, то у хлопчиків при народженні є фемінні зовнішні геніталії, відзначаються явища псевдогермафродитизму. Розвивається так звана вроджена липоидная гіперплазія кори надниркових залоз. Хворі гинуть в ранньому дитинстві.
Дефіцит 3 # 946 - ол-дегідрогенази призводить до порушення синтезу кортизолу та альдостерону на ранніх стадіях їх утворення. У хворих розвивається клінічна картина синдрому втрати солі. За рахунок часткового освіти ДГЕА вирилизация організму у дівчаток виражена слабо. У хлопчиків через порушення синтезу активних андрогенів спостерігається неповна маскулінізація зовнішніх геніталій (риси зовнішнього гермафродитизму). Найчастіше у новонароджених хлопчиків бувають гипоспадия і крипторхізм, що свідчить про порушення ферментів не тільки в надниркових залозах, але і в тестикулах. Рівень у сечі 17-КС буває підвищеним в основному за рахунок ДГЕА. Захворювання протікає важко. Відзначається великий відсоток смертності хворих в ранньому дитинстві.
Дефіцит 17- # 945 - гідроксилази викликає порушення синтезу статевих гормонів (андрогенів і естрогенів) і кортизолу, що призводить до статевого недорозвинення, гіпертензії, гіпокаліємічний алкалоз. При цій патології секретується велика кількість кортикостерону і 11-дезоксикортикостерону, що викликає гіпертонію і гіпокаліємічний алкалоз.
Помірний дефіцит ферменту 21-гідроксилази клінічно проявляється вирильная синдромом (так звана вирильная, або неускладнена, форма захворювання). Оскільки гіперплазована кора наднирників здатна синтезувати адекватну кількість альдостерону і кортизолу, втрата солі цим попереджається, і надниркові кризи не розвиваються. Підвищена продукція андрогенів з ретикулярної гіперплазованої они кори надниркових залоз призводить до розвитку маскулінізації жінок і макрогенітосоміі у чоловіків незалежно від наявності чи відсутності солетеряющей форми захворювання. Вирилизация у хворих жінок буває дуже вираженою.
При повному блоці ферменту 21-гідроксилази поряд з вірилізацією організму хворого розвивається синдром втрати солі: різка втрата натрію і хлоридів з сечею. Вміст калію зазвичай підвищується в сироватці крові. Солетеряющій синдром найчастіше проявляється вже в перші місяці життя дитини і набуває провідне значення в клінічній картині захворювання. У важких випадках розвивається гостра надниркова недостатність. Блювота і діарея призводять до ексікозу. Без лікування такі діти, як правило, гинуть в ранньому дитинстві.
Дефект ферменту 11- # 946 - гідроксилази призводить до збільшення кількості 11-дезоксикортикостерону, що володіє високою минералокортикоидной активністю, що викликає затримку натрію і хлоридів. Таким чином, поряд з вірилізацією відзначається підвищений артеріальний тиск. При цій формі захворювання значно збільшується виділення з сечею 11-дезокси-кортизолу (з'єднання «S» Рейхштейна). Затримка солі при цьому така ж, як при порушенні 17-альфа-гідроксилювання, і обумовлена синтезом ДОК.
При дефекті ферменту 18-оксидази, який необхідний тільки для синтезу альдостерону, розвивається солетеряющій синдром. Оскільки синтез кортизолу не порушений, немає стимулу і для збільшення продукції прогестерону і, відповідно, синтезу ДОК. При цьому не спостерігається гіперплазії ретикулярної зони кори надниркових залоз і, відповідно, підвищення продукції адреналових андрогенів.
Таким чином, відсутність ферменту 18-оксидази може привести тільки до дефіциту альдостерону. Клінічно це проявля¬ется важким солетеряющім синдромом, при якому хворі помирають в ранньому дитинстві.
Описано ще кілька форм, які зустрічаються дуже рідко: форма з нападами гіпоглікемії і форма з періодичними етіохоланолоновимі лихоманками.
Патанатомія. У основної маси хворих з вродженою дисфункцією кори надниркових залоз має місце гіпертрофія кори надниркових залоз, ступінь вираженості якої залежить від статі хворого, тяжкості вродженого дефіциту ферментів і від віку, коли він проявився.
Середня вага надниркових дітей з класичним варіантом ВДКН від народження до пубертату в 5-10 разів більше норми і досягає більше 60 м За зовнішнім виглядом ці наднирники нагадують кору головного мозку, на розрізі їх речовина бурого кольору. Мікроскопічно вся товща кори аж до клубочкової зони утворена компактними клітинами з еозинофільної цитоплазмою з нечисленними ліпідними краплями. Частина клітин містить липофусцин. Іноді компактні клітини відділені від клубочкової зони тонким шаром спонгіоцітов, багатих ліпідами. Вони формують зовнішню частину пучкової зони. Ступінь її виразності залежить від рівня циркулюючого адренокортикотропного гормону: чим вище його концентрація, тим менш виражена зовнішня частина пучкової зони. Клубочковая зона кори сохранна при вірільной формі вродженої дисфункції кори надниркових залоз (при легкому дефіциті ферменту) і гіперплазованого при важкому дефекті, особливо різко (поряд з пучковою зоною) при солетеряющей формі ВДКН. Таким чином, при вродженої дисфункції кори надниркових залоз, обумовленої дефіцитом 21-гідроксилази, має місце гіперплазія сітчастої та клубочкової зон кори надниркових залоз, пучкова ж зона здебільшого гіпопластична. У ряді випадків спостерігається формування аденом і вузлів в надниркових.
Аналогічні зміни в них спостерігаються у хворих з гіпертонічною формою ВДКН, обумовленої дефіцитом 11-бета-гідроксилази. Дефект 3-бета-оксістероід дегідрогеназну ензимної системи досить рідкісний, але часто фатальний. При ньому уражаються і наднирники, і гонади. Можливий також ізольований дефіцит дельта-в-ізомерази в надниркових. Для наднирників цих хворих також характерна виражена гіперплазія її елементів з втратою спонгіоцітов.
Зміни в надниркових при дефекті 20,22-десмолази зводяться до гіперплазії і переповнення клітин всіх зон ліпідами, головним чином холестерином і його ефірами. Це так звана вроджена липоидная гіперплазія кори надниркових залоз, або синдром Прадера. У патологічний процес втягуються і тестікули. Ще з внутрішньоутробного періоду розвитку порушується синтез тестостерону, в результаті порушується і маскулінізація зовнішніх геніталій.
В даний час існує точка зору, що вірілізірующіх і фемінізірующіе пухлини кори надниркових залоз є проявом вродженої дисфункції кори надниркових залоз.
При гіпертонічній формі захворювання у внутрішніх органах відзначаються зміни, характерні для гіпертонічної хвороби: гіпертрофія лівого шлуночка серця, зміни артеріол сітківки, нирок, головного мозку. Відомий випадок розвитку АКТГ-секретирующие пухлини гіпофіза у хворої з вродженою дисфункцією кори надниркових залоз на грунті дефіциту 21-гідроксилази. При солетеряющей формі вродженої дисфункції кори надниркових залоз специфічні зміни виникають в нирках: юкстагломерулярного апарату гіпертрофується за рахунок гіперплазії і гіпертрофії формують його клітин, в яких збільшується число гранул реніну. Паралельно з цим відбувається розширення мезангия за рахунок збільшення числа клітин і накопичення в цитоплазмі гранульованого матеріалу. Крім того, посилюється гранулювання інтерстиціальних клітин, що є місцем синтезу простагландинів. У хлопчиків з солетеряющей формою вродженої дисфункції кори надниркових залоз формуються пухлини в тестикулах вагою від декількох грамів до декількох сот грамів (у дорослих чоловіків).
При захворюванні в патологічний процес втягуються і яєчники. Зазвичай вони піддаються однотипним структурним змінам незалежно від того, чи були у хворих спонтанні менструації або були. Характерно потовщення і склерозування білкової оболонки і витончення їх коркового шару. Зміни в яєчниках вторинні, вони пов'язані з надлишком андрогенів в організмі і з порушенням функції гіпофіза.
Клінічна картина. У практиці зустрічаються такі основні форми захворювання.
1. вирильная, або неускладнена, форма, що характеризується симптомами, залежними від дії надниркових андрогенів, без помітних проявів глюкокортикоидной і мінерало-кортікоідние недостатності. Ця форма виникає зазвичай при помірному дефіциті ферменту 21-гідроксилази.
2. Солетеряющая форма (синдром Дебре-Фібігер) пов'язана з більш глибоким дефіцитом ферменту 21-гідроксилази, коли порушується утворення не тільки глюкокортикоїдів, але і мінера-локортікоідов. Деякі автори розрізняють ще варіанти солетеряющей форми: без андрогенизации і без вираженої вірилізації, які зазвичай пов'язані з дефіцитом ферментів 3-бета-ол-дегідрогенази і 18-гідроксилази.
3. Гіпертонічна форма виникає при дефіциті ферменту 11- # 946 - гідроксилази. Крім вірилізації, проявляються симптоми, пов'язані з надходженням в кров 11-дезоксикортизола (з'єднання «S» Рейхштейна).
Найчастіше зустрічається вирильная форма. Головним патогенетичним механізмом, що визначає розвиток усіх симптомів, служить надлишок андрогенів, що утворюються в наднирниках. Гіперпродукція андрогенів починається в різні моменти внутрішньоутробного періоду, надаючи на плід вірілізірующіх та анаболічний дії. Клінічні симптоми залежать не тільки від ступеня та виду ферментного дефекту, але і від етапу розвитку зародка до початку дії андрогенів. Кора надниркових залоз у плода починає функціонувати ще до остаточного формування статевого апарату - з 9-12-го тижня внутрішньоутробного періоду. Формування внутрішніх статевих органів обох статей до цього часу вже закінчено.
Визначають 5 ступенів вірилізації зовнішніх геніталій у дівчаток в залежності від моменту андрогенизации:
I ступінь - невелика гіпертрофія клітора без його вірилізації, з нормальним входом у піхву, хорошим розвитком малих і великих статевих губ;
II ступінь - намічаються ознаки вірилізації клітора (головка, кавернозні тіла), великі статеві губи збільшені, малі недорозвинені, вхід у піхву звужений;
Ш ступінь - формується великий клітор з голівкою і крайньою плоттю, що нагадує статевий член хлопчика, великі статеві губи мошонкообразние, є загальне отвір уретри і піхви-урогенітальний синус, який відкривається у кореня клітора за типом мошоночной гипоспадии;
IV ступінь - клітор пенісообразний, з пеніальной уретрой на нижній поверхні або під головкою, великі статеві губи не відрізняються від мошонки, вони зрощені по середній лінії, складчасті, пігментовані;
V ступінь - пенісообразний клітор нічим не відрізняється від статевого члена хлопчика відповідного віку з отвором уретри на кінці головки, а в старшому віці визначається передміхурова залоза, гонади в товщі мошонкообразних великих статевих губ ніколи не визначаються.
Зважаючи на те що гіперпродукція андрогенів при вродженої дисфункції кори надниркових залоз починається в пренатальному періоді, вона впливає на організм вже з моменту народження: у дівчаток виявляють ознаки помилкового жіночого гермафродитизму, у хлопчиків - збільшення статевого члена. При V ступеня вірілізації зовнішні геніталії у дівчаток приймають вид чоловічих.
Для хлопчиків характерна гіперпігментація шкіри мошонки з народження. Яєчка, як правило, відповідають віку. Анаболічний ефект андрогенів проявляється в інтенсифікації процесів синтезу білка, і діти народжуються великими. Близько 50% хворих народилися з масою тіла понад 3,6 тис. Г, з них 20% - понад 4 тис. М Характерно прискорення зростання хворих дітей починаючи з 2-3 років з поступовою зміною пропорцій тіла з 4-6 років в сторону маскулінізації. Поряд з цим прискорюється дозрівання скелета, так що до 5-7 років кістковий вік випереджає паспортний іноді в 2 рази. До 10-12 років такі хворі перестають рости внаслідок раннього закриття зон росту. Зростання нелікованих хворих становить від 121 до 160 см. З моменту закриття зон росту більшість дітей відстають у рості від однолітків, що значно пригнічує їх психіку. Зважаючи більш тривалого зростання статевих кісток черепа і хребта створюється враження непропорційного розвитку скелета: велика голова з грубими рисами обличчя, довгий тулуб і відносно короткі широкі кінцівки. Анаболическое вплив андрогенів на м'язову тканину викликає її посилений розвиток, що ще більше підкреслює атлетична статура: широкі потужні плечі, вузькі стегна, м'язисті сідниці, розвинені грудні м'язи і мускулатура кінцівок.
Гіперпігментація в області зовнішніх статевих органів, на шкірних складках, ареолах сосків, навколо анального отвору, в місцях тертя одягу, на рубцях пов'язана з надмірним виділенням адрено-кортикотропного гормону і меланоцітстімулірующего гормону. З 5-б років на шкірі обличчя і спини з'являються acnae vulgares,
камедони.
Характерно раннє статеве оволосіння - з 2-5 років на лобку, через 1-3 роки - в пахвових западинах. Ближче до пубер¬татному віку з'являються гіпертрихоз і гірсутизм - надмірне оволосіння на кінцівках і обличчі (вусики, борода і бакенбарди).
Нерідко хворі 12-13 років змушені голитися. До цього віку лобковое оволосіння приймає вид ромба (за чоловічим типом). Грубий голос, обумовлений гіпертрофією голосових зв'язок, відзначається з 4-6 років, але іноді і з перших років життя. З віком збільшення статевого члена у хлопчиків і гіпертрофія з вірилізацією клітора у дівчаток прогресують. Часто виникають ерекції. У дівчаток пубертатного віку не розвиваються молочні залози, чи не з'являються самостійно менструації.
При солетеряющей формі вродженої дисфункції кори надниркових залоз у новонароджених також є симптоми внутрішньоутробної гіперандрогенізаціі, однак більш слабкі, ніж при вірільной формі. Зважаючи на порушення синтезу не тільки глюко-кортикоидов, але і мінералокортикоїдів на перший план виступають клінічні прояви порушень обміну електролітів - посилене виведення натрію і хлоридів і гіперкаліємія. Часто з перших днів життя, рідше на 4-5-му тижні, у дитини виникає повторна блювота, іноді фонтаном, не завжди пов'язана з прие їжі.
У деяких дітей захворювання проявляється тільки зупинкою в прирості маси тіла або повторними відрижками. До блювоті може приєднуватися рідкий стілець, що призводить до зневоднення і швидкому схудненню дитини-він зазвичай відмовляється від грудей. Ексікоз стрімко наростає. Шкіра набуває землистий відтінок, стає сухою. Западає велике тім'ячко, тьмяніє погляд. З'являються ціаноз шкіри навколо очей і рота, сухість губ і слизових оболонок. М'язова гіпотонія іноді змінюється судомами. Без лікування настає колапс і при явищах розладу серцевого ритму хворі зазвичай вмирають. Основною причиною смерті служить порушення водно-сольового балансу, частіше - гіперкаліємія. Тільки своєчасна боротьба з зневодненням, відновлення водно-сольового балансу введенням дезоксикортикостерону, глюкокортикоїдних препаратів і розчину хлориду натрію можуть запобігти смерті. Для всіх хворих з солетеряющім синдромом характерна підвищена потреба в солі. У зв'язку з частою блювотою, дегідратацією і великою втратою білка діти з цією формою захворювання протягом перших місяців життя, іноді до 1 року, відстають у масі тіла, рідше і в зростанні. У дівчаток з солетеряющім синдромом вирилизация зовнішніх геніталій така ж, як при вірільной формі, пігментація мошонкообразних статевих губ сильніше. У новонароджених хлопчиків статевий член збільшений менше, ніж при вірільной формі, переважає гіперпігментація мошонки і шкіри навколо анального отвору.
Значно рідше зустрічається гіпертонічна форма вродженої дисфункції кори надниркових залоз, коли, окрім звичайної вірилізації, є дефекти серцево-судинної системи, обумовлені тривалою артеріальною гіпертонією. Цю фор¬му нерідко діагностують пізно, вже при вторинних судинних змінах.
У деяких хворих навіть у ранньому віці розвиваються гіпертонічні кризи з крововиливами в мозок, іноді з подальшим гемипарезом. Тяжкість гіпертонії, як правило, залежить не стільки від віку дитини, скільки від вираженості дефекту біосинтезу гормонів кори надниркових залоз, т. Е. Кількості виділяються 11-дезоксикортикостерону і 11-дезоксикортизола. Нерідко (при пізньому виявленні гіпертонії) у хворих є вторинні зміни судин нирок, серця, очного дна. У сечі іноді виявляють альбумінурію, лейкоцити, еритроцити, циліндри. Артеріальний тиск зазвичай коливається від 120/70 до 230/170 мм рт. ст.
Діагностиці цього захворювання допомагає ретельно зібраний сімейний анамнез: порушення статевого розвитку у родичів, поєднання низькорослості з безпліддям, рано померлі новонароджені з неправильним будовою зовнішніх геніталій.
Рентгенологічні методи включають рентгенографію кистей з лучезапястного суглоба. З 2-3 років встановлюють випередження скелетного дозрівання, причому надалі різниця між паспортним і кістковим віком збільшується, так що до 10-12 років зони росту, як правило, закриваються. Хворим з вродженою дисфункцією кори надниркових залоз властива передчасна кальцинація кістково-хондрального з'єднань і ребер на рентгенограмах грудної клітки.
Найцікавіші новини